益气祛瘀通络方辅助治疗气虚血瘀型奥沙利铂化疗所致神经毒性患者的效果及对外周神经损伤的影响

方锦舒 朱宝龙 翟萍萍

江苏省泰州市中医院肿瘤科，江苏泰州 225300

奥沙利铂是直肠癌化疗中常用的药物，奥沙利铂所致神经毒性反应多表现为四肢末梢神经感觉异常麻木或迟钝，并对患者日常生活造成不便，影响患者的化疗积极性[1]。西医中针对奥沙利铂所致神经毒性反应的方法众多，但目前对于用药尚无明确规定[2]。中医将奥沙利铂所致神经毒性反应归属于“痹症”范畴，并将行气活血、化瘀补气、通络活脉作为缓解患者四肢麻木、改善其临床症状的主要原则[3]。且相比于西医，中医治疗具有安全性高的特征，患者服药后各种不良反应发生率低，更适用于奥沙利铂化疗所致神经毒性反应的治疗[4]。本研究主要观察益气祛瘀活络方辅助治疗气虚血瘀型奥沙利铂化疗所致神经毒性患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取江苏省泰州市中医院2015 年1 月至2019 年12 月收治的60 例满足纳入及排除标准的奥沙利铂化疗所致神经毒性患者为研究对象。采用随机数字表法将其分为观察组与对照组，其中观察组男17 例，女13 例；年龄46～75 岁，平均（63.46±16.16）岁；肠癌临床分期：Ⅱ期15 例、Ⅲ期11 例、Ⅳ期4 例；外周神经毒性分级：Ⅰ级10 例、Ⅱ级16 例、Ⅲ级2 例、Ⅳ级2 例。对照组男15 例，女15 例；年龄45～75 岁，平均（64.59±15.69）岁；肠癌临床分期：Ⅱ期13 例、Ⅲ期12 例、Ⅳ期5 例；外周神经毒性分级：Ⅰ级12 例、Ⅱ级14 例、Ⅲ级2 例、Ⅳ级2 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

①年龄18～75 岁；②均经病理证实为肠癌；③TNM分期Ⅱ～Ⅳ期，均接受奥沙利铂化疗，化疗后出现不同程度的外周毒性反应，西医诊断参考美国国立癌症研究所制订的分级标准[5]，外周毒性反应分级Ⅰ～Ⅳ级；④预计生存时间≥3 个月；⑤符合《中药新药临床研究技术指导原则》[6]中“痹症”诊断标准，辨证为气虚血瘀证，具体主症为四肢麻木、疼痛，次症为伸屈不利、手足蠕动、皮肤瘙痒、眩晕、头痛、耳鸣、手足拘急、爪甲不荣，符合主症，并满足1～3 项次症即可确诊；⑥患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.3 排除标准

①合并严重心、脑、肝、肾及血液系统疾病；②妊娠及哺乳期妇女；③既往认知功能障碍；④过敏体质。

1.4 方法

对照组化疗后常规应用甲钴胺（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，生产批号：151105，规格：0.5 mg×50 粒），0.5 mg/次，3 次/d，连续服用15 d。观察组化疗后服用自拟益气祛瘀通络方，汤方组成：黄芪30 g、茯苓15 g、丹参15 g、川芎10 g、地龙12 g、乌梢蛇10 g、蝉壳10 g、白僵蚕10 g、龟板15 g、炒山药10 g。每日1 剂，水煎服，早晚分服，每次200 ml，连续服用15 d。两组治疗15 d 后，评估药物治疗效果。

1.5 观察指标

①外周神经毒性分级：按照美国国立癌症研究所制订的外周毒性反应分级标准[7]评估两组治疗前后外周神经毒性分级：0 级为无症状；Ⅰ级为腱反应消失，但不影响功能；Ⅱ级为感觉缺失或麻木，影响功能但不影响日常生活活动；Ⅲ级为感觉缺失或麻木，影响日常生活活动；Ⅳ级为长期感觉缺失，影响功能。②中医证候疗效：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，分为临床痊愈、显效、有效与无效，证候积分减少≥90%为临床痊愈，证候积分减少70%～＜90%为显效，证候积分减少30%～＜70%为有效，证候积分减少＜30%为无效。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）/总例数×100%。③卡诺夫斯凯计分（Karnofsky performance score，KPS）[9]：量表得分范围0～100 分，得分与患者体力状况成正比。④不良反应：两组治疗期间严格进行血尿便常规检查、肝肾功能及心电图检查，如有不适，立即停止用药。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差（）表示，组内比较采用配对样本t 检验，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用Wilcoxon 秩和检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后外周神经毒性分级比较

治疗后，两组外周神经毒性分级均优于治疗前，且观察组优于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后外周神经毒性分级比较[例（%）]

2.2 两组患者中医证候疗效比较

观察组中医证候总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组患者中医证候疗效比较[例（%）]

2.3 两组患者治疗前后KPS 比较

两组治疗前后KPS 组内、组间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后KPS 比较（分，）

表3 两组患者治疗前后KPS 比较（分，）

注：KPS：卡诺夫斯凯计分

2.4 两组患者治疗前后血红蛋白水平比较

两组治疗前后血红蛋白水平组内、组间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血红蛋白水平比较（g/L，）

表4 两组患者治疗前后血红蛋白水平比较（g/L，）

2.5 两组患者不良反应比较

两组治疗期间的血尿便常规检查、心电图、肝肾功能均未见异常，两组均未出现严重不良反应及不良事件。

3 讨论

化疗已成为多种恶性肿瘤的常见治疗方法，化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，将会对机体正常组织及细胞造成损伤，目前，奥沙利铂化疗所致外周神经毒性引起了越来越多的关注[9-11]。减轻化疗患者外周神经毒性反应，在改善患者生活质量、提高化疗效果中具有重要意义。本研究发现，服用益气祛瘀通络方能有效减轻奥沙利铂化疗所致外周神经毒性患者神经毒性分级，改善其临床症状体征，提高患者体能，且服药期间未出现严重不良反应，药物安全性高。

奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，药物骨髓抑制轻微，但用药后，患者更易出现神经毒性反应，对患者精神情绪、睡眠、饮食等多个方面造成不良影响，减轻奥沙利铂神经毒性反应严重程度，在提高患者化疗依从性、改善患者预后中具有重要意义。西医领域关于改善奥沙利铂所致外周神经毒性反应的研究较多，但缺乏有效统一、适用于临床的药物[12-14]。

祖国医学将化疗所致外周神经毒性反应归属于痹症、麻木、血痹等范畴，认为麻木疼痛主要由正气亏损、阳气不足、脉络瘀积，导致机体有失濡养，血气不能鼓动所致[15-16]，并提出以补气养血、活血化瘀、通络行气为疾病的主要治疗原则[17-19]。益气祛瘀通络方由黄芪、茯苓、丹参、川芎、地龙、蝉壳等10 味传统中药材组成，其中黄芪有益气升阳、益卫固表之效，能益元气、壮脾胃、去饥热、排脓止痛、活血化瘀，丹参能活血祛瘀，川芎可行血活气，地龙有清热息风、通络利尿之效，乌梢蛇能息风止痉，蝉壳清轻舒透，白僵蚕能祛风止痛，龟板滋阴益肾[20-22]。以上药物相配伍，能通络活脉、补益气血、行血活气，起到标本齐治之效。

本研究发现，观察组在服用益气祛瘀通络方后，患者外周毒性神经反应分级明显减轻，中医证候疗效明显降低，体能也在一定程度上得到恢复，其治疗效果明显优于西药治疗。这与益气祛瘀通络方的多种药物功能密切相关。现代药理研究表明，黄芪具有双向免疫调节功效，能提高机体非特异性免疫功能，且免疫抑制作用很强[23-25]。丹参有效成分能改善器官微循环，增加血流量，减少血小板聚集，有效清除自由基与超氧阴离子，促进受损组织修复；川芎能改善机体高凝状态，减少细胞外基质合成；地龙、乌梢蛇、蝉壳等药物能激活免疫系统，调节免疫代谢[26]。此外，安全性分析提示，两组治疗期间，血尿便常规检查、心电图、肝肾功能未出现严重不良反应，提示药物治疗安全性高。

综上所述，益气祛瘀通络方能有效改善奥沙利铂化疗所致外周神经毒性反应严重程度，提高治疗效果，且药物安全性高，值得临床推广。