卡格列净联合贝那普利治疗早期糖尿病肾病效果评价

赵晓凯，高杰

(新郑市中医院 1.内分泌肾内科；2.心血管内科，河南 郑州 451100)

早期糖尿病肾病(DN)起病隐袭，无特异性临床表现，随病情进展，逐渐出现持续性蛋白尿、肾衰竭，给患者及家庭、社会带来沉重负担[1]。早期DN常选取血管紧张素受体拮抗剂治疗，如贝那普利，可降低肾小球内压，减少尿白蛋白，纠正肾小球高滤过状态，延缓疾病进展[2]。近年来，达格列净、卡格列净等钠-葡萄糖协调转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂凭借降糖、减重、降压、肾脏保护等诸多优势受到临床学者重视[3]。本文将卡格列净及贝那普利联合应用于早期DN患者，分析其对血糖、肾功能、血液流变学等指标的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2018年4月至2020年4月本院收治的早期DN患者97例，分为对照组(n=48)和实验组(n=49)。实验组男26例，女23例；年龄41～75岁，平均(58.63±6.12)岁；病程2～10个月，平均(6.01±1.22)个月；对照组男28例，女20例；年龄43～75岁，平均(59.01±6.84)岁；病程3～10个月，平均(5.89±1.34)个月。两组性别、年龄、病程等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准

纳入标准：(1)符合早期DN诊断标准：表现为多尿、多饮、疲乏、消瘦、尿糖、多食；均为持续性蛋白尿>0.5 g/d，尿量正常；明确2型糖尿病病史；(2)病程2～10个月；(3)均为轻度肾损害；(4)患者知情同意。排除标准：(1)其他原因所致肾脏疾病；(2)本研究药物过敏；(3)1型糖尿病；(4)泌尿系统感染；(5)重要脏器器质性病变；(6)剧烈运动所致蛋白尿过多；(7)近期服用利尿剂、血管紧张素受体拮抗剂等；(8)糖尿病急性并发症。

1.3 方法

1.3.1治疗方法

对照组给予常规治疗，即控制饮食、积极降压、皮下注射胰岛素、降脂、体育锻炼、保肾治疗，并给予盐酸二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371)，0.85 g/次，3次/d；实验组给予常规治疗+贝那普利(海南先声药业有限公司，国药准字H20060039)+卡格列净(Janssen-Cilag International NV，批准文号H20170375)，常规治疗同对照组，口服贝那普利，10 mg/次，1次/d，口服卡格列净，起始剂量为100 mg/d，当天第一餐前服用，若患者能耐受该剂量，且需额外血糖控制，剂量增加至300 mg/d。两组连续治疗3个月。

1.3.2检测方法

(1)抽取4 mL清晨空腹外周静脉血，分为两份(各2 mL)，取其中1份进行离心，取上清液，低温保存，选用酶联免疫吸附法测定血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)，美国贝克曼奥林帕斯有限公司AU2700全自动生化分析仪测定血清同型半胱氨酸(Hcy)、尿素氮(BUN)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)，另一份进行肝素抗凝，应用血液流变仪测定血浆黏度(PV)、纤维蛋白原(PF)。(2)抽取2 mL餐后2h外周静脉血，应用放射免疫法测定餐后2h血糖(2hPG)。(3)留取24h尿液，采用双缩脲法测定24h尿蛋白定量(Alb)。

1.4 观察指标

(1)两组治疗效果。评估标准：临床症状消失，肾功能指标显著改善，Alb≤400 mg/24h为显效；临床症状及肾功能指标明显改善，Alb下降超过2/3为有效；上述指标均无明显变化为无效。总有效为有效加显效。(2)两组治疗前后HbA1c、FPG、2hPG。(3)两组治疗前后RBP4、Hcy、BUN、Alb。(4)两组治疗前后PV、PF。(5)两组不良反应。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果

实验组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较[n(%)]

2.2 血糖水平

治疗前两组血糖水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后实验组HbA1c、FPG、2hPG低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血糖水平比较

2.3 肾功能指标

治疗前两组肾功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后实验组RBP4、BUN、Alb、Hcy水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组肾功能指标比较

2.4 血液流变学指标

治疗前两组血液流变学指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后实验组PV、PF低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组血液流变学指标

2.5 不良反应

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

DN是糖尿病严重并发症之一，主要病因是肾素-血管紧张素系统(RAS)激活，临床实践证实，及时应用血管紧张素受体拮抗剂可调控RAS，减少尿蛋白量，保护患者肾脏功能，控制疾病进程[4]。贝那普利是第3代血管紧张素受体拮抗剂，肾脏保护作用机制在于抑制组织及血浆中血管紧张素转化酶，减少血管紧张素Ⅱ合成量，阻碍因血管紧张素Ⅱ引起的一系列病理生理过程，促进血管内皮产生前列腺素、一氧化氮，对肾脏等靶器官发挥保护作用，促使疾病良好转归[5-6]。但需关注的是，DN发病机制复杂，单纯应用贝那普利治疗仅能阻滞某一病因或病理机制，效果有限，需联合其他机制药物。

近年来，SGLT-2抑制剂(卡格列净)在糖尿病及其并发症方面应用备受关注，可抑制肾小管重吸收葡萄糖，促使葡萄糖从尿液中排出，发挥降糖作用。本文结果显示，实验组治疗总有效率高于对照组，治疗后HbA1c、FPG、2hPG低于对照组(P<0.05)，说明卡格列净联合贝那普利可控制早期DN患者血糖水平，提高总体治疗效果。另有研究发现，SGLT-2抑制剂在肾脏保护方面具有一定效果[7]，本文中治疗后实验组RBP4、BUN、Alb、Hcy水平低于对照组(P<0.05)，说明卡格列净联合贝那普利可有效改善DN患者肾功能。RBP4可鉴别肾小球和肾小管损害，是早期DN诊断的特异性标志物。BUN是蛋白质代谢最终产物，当肾小球滤过率降低50%以上时，其水平快速升高[8]。刘倩等[9]发现，早期DN患者Hcy水平高于健康人群，推测原因为，高水平Hcy可影响肾脏内皮功能、肾小球基底膜，增加肾小球内压及肾小球滤过率，诱发蛋白尿，最终导致DN。卡格列净可抑制钠离子重吸收，增加远端小管中尿液钠离子浓度，刺激致密斑，通过管球反馈收缩入球动脉，降低肾小球动脉压，改善早期DN高滤过状态，减轻肾脏损伤，联合贝那普利可从不同作用机制发挥肾脏保护作用。本文还发现，治疗后实验组PV、PF低于对照组(P<0.05)，这可能与卡格列净联合贝那普利具有协同肾脏保护作用有关，可改善肾脏血流动力学，延缓病情进展，但关于其具体作用机制有待进一步研究证实。同时两组并未出现严重不良反应，经对症治疗后均得到缓解，说明两种治疗方案均具有较高安全性。

综上所述，卡格列净联合贝那普利应用于早期DN患者，有助于控制血糖，改善血液流变学指标，恢复肾功能，且安全性较高。