三七青黛膏贴敷治疗阿扎胞苷皮下注射局部不良反应的疗效观察

杨 璐

（江苏省中医院, 江苏 南京 210029）

去甲基化药物阿扎胞苷是一种遗传学抗肿瘤药物，对DNA 的合成与代谢、基因表达和细胞分化产生影响，其细胞毒性杀伤肿瘤细胞在内的快速分裂细胞[1]。现已成为治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes,MDS）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的一线用药，不宜进行高强度化疗及造血干细胞移植术治疗的患者尤为适用[2]。随着阿扎胞苷的临床使用日趋广泛，其血液学毒性、非血液学毒性两大方面不良反应也渐渐凸显，包括全血细胞减少、感染、胃肠道反应、间质性肺炎、注射部位局部又反应等多个方面，其中以注射部位局部反应最为常见、直观。注射部位的红肿、疼痛，甚至出现硬结水疱，导致药物吸收变慢，再次进针困难，患者的不适和痛苦加剧[3]。目前临床上多数患者出现注射局部不良反应时多采用改进注射方法、轮换注射部位[3]、生土豆片外敷[4]、西药敷涂等方法[5]，但均存在一定局限性，所以寻找高效、安全的方法迫在眉睫。我科予阿扎胞苷皮下注射病人使用三七青黛膏贴敷皮下注射部位, 缓解阿扎胞苷对皮肤软组织的刺激，有效预防并减少了注射部位相关并发症的发生，简便安全，取得满意疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月～2020年12月我院血液科行阿扎胞苷皮下注射治疗病人60 例为研究

对象,其中MDS52 例,AML8 例，纳入标准:①年龄30 岁～80 岁;②所有患者符合2016年WHO 修订的MDS、AML 诊断标准;③病人神志清醒，语言表达能力正常;④自愿并签署知情同意书者。排除标准：①首次注射前已存在皮肤损伤或患有皮肤病者；②阿扎胞苷、硫酸镁、三七、青黛和饴糖等过敏者;③胰岛素或其他药物皮下注射治疗者;④病人有意识、精神障碍者。按照随机数字表法分为治疗组和对照组,每组30例。治疗组:男16 例,女14 例,年龄32 岁～76 岁;对照组:男17例,女13 例,年龄34 岁～77 岁。两组病人一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 三七青黛膏制作 取本院三七粉、青黛粉、饴糖在清洁器皿中按2∶1∶1 的比例搅拌均匀调成膏状备用，使用时用压舌板取适量三七青黛膏均匀涂抹在薄型敷纸上,厚度约为3mm,涂抹范围超出皮下注射皮损范围大小, 药膏距敷纸边缘2～3cm,将敷纸边缘向外折叠待用。

1.2.2 药物注射 ①选择专科工作经验1年以上、皮下注射技术熟练的护理人员进行注射；②配制药液时使用4ml 灭菌注射用水复溶，形成均匀的混悬液，分别抽吸至2 支2ml 无菌注射器内，再采用空气夹层原理，将2ml 注射器内抽入0.1 毫升空气，并将空气弹至尾部，最后其针头更换成抽吸过灭菌注射用水的1 毫升注射器针头，遵循药液现配现用原则；③每次更换注射部位，按左上臂、右上臂、腹部的顺序轮换进行皮下注射，两次注射部位距离至少大于2.54cm，避开皮损处，不处可注入有触痛、有伤痕、红的或硬的部位；④严格无菌操作，按照我院皮下注射操作标准流程进行；⑤注射过程中做到"两快一慢"，推注药物时缓慢匀速，仔细观察患者反应，认真听取患者主诉，若疼痛明显时可适当减慢推注速度；⑥加强注射部位巡视，关注注射处皮肤有无异常，及时处理。

1.2.3 干预措施

对照组：无菌生理盐水清洁患者阿扎胞苷皮下注射部位后，将无菌纱布置于50%硫酸镁无菌溶液中充分浸润，一次性无菌换药镊拧至无液体滴出时，敷于患者阿扎胞苷皮下注射处，范围超过皮损边缘2cm，保鲜膜覆盖包裹，保持硫酸镁敷料湿热度，首次注射当日起实施，3 次/d，30min/次，共干预7d，7d 后观察疗效。治疗组：用无菌生理盐水清洁患者阿扎胞苷皮下注射部位，待干后用无菌输液贴覆盖针眼处，将制作好待用的三七青黛贴直接贴敷于注射部位，胶布固定，不易固定者可用3M 自粘绷带外缠，松紧适宜，首次注射当日起，1贴/d，24h/贴，拆除敷贴后及时清洁患处皮肤，共干预7d，7d后观察疗效。

1.3 疗效评价

7d 后观察、比较两组患者采用两种不同干预措施后，阿扎胞苷皮下注射部位皮肤发红、疼痛、硬结、水疱等相关并发症的发生情况。

1.4 统计学方法

所得数据采用SPSS24.0 统计软件包进行统计学分析，计数资料以%表示，采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组阿扎胞苷皮下注射部位皮肤发红、疼痛、硬结、水疱等并发症发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者注射部位并发症的比较 例（%）

3 讨论

作为能够改善AML 患者总生存期的唯一去甲基化药物，阿扎胞苷为AML 提供新的治疗选择[6]。它是美国FDA 批准的第一个MDS 治疗药物，也是至今唯一个可以显著延长高风险MDS 患者中位总生存期的药物[7]。阿扎胞苷为100mg无菌冻干粉剂，内含甘露醇100mg，灭菌注射用水复溶后采取皮下或静脉给药方式，研究表明与静脉给药相比，阿扎胞苷皮下给药可几乎被完全吸收，呈现更高的生物利用度，所以现在临床大都采用皮下注射的给药方式。阿扎胞苷推荐给药方案为4 周1 疗程，每疗程持续给药7d，患者至少需要接受4～6 个疗程的治疗，若患者受益且毒副反应小，应继续治疗。所以漫长的治疗周期中，患者局部皮肤在连续注射后易出现发红、疼痛、硬结、水疱等并发症，不利于药物吸收，增加了病人的痛苦和感染风险，产生抗药心理，甚至造成治疗中断。

祖国医学认为阿扎胞苷皮下注射局部不良反应属于中医学"药物性疮毒"范畴，现代中医认为化疗药物通过注射进入人体，药毒侵袭，入里化热，热毒内蕴，气血瘀滞，外发皮肤，内攻脏腑致皮肤出现红肿硬结、瘀斑水疱等症状。《黄帝内经》："善治者，治于皮"，皮部不仅可以反映内部脏腑病变，为诊治提供依据，同时也是各种中医外治法治疗疾病的重要途径。中药贴敷，一方面药物直接作用肌表，起外解之功，并从皮肤、孙脉、络脉入经脉，随气血达脏腑，布散全身；另一方面药入皮肤腠理，药气随脉外卫气循行，昼行于体表，夜布于胸腹，皮肤、肌肉、四肢、胸腹、头面关节无处不到，在全身上下内外发挥治疗作用。本方贴敷中药选用三七青黛膏，成分为三七、青黛及赋形剂饴糖。三七味甘微苦，性温，化瘀止血，活血定痛，止血不留瘀，化瘀不伤正，为治瘀血诸证之佳品，内服外敷均有良效。现代药理学研究表明三七含多种化学成分，以皂苷类和三七素为主，具有止血、补血、活血、抗血栓等多种作用[8]。青黛，性咸、寒，归肝经，具有清热解毒，凉血消斑、泻火镇痛的功效[9]。《开宝本草》中提出"青黛主解诸药毒，亦摩敷热疮恶肿"。探究青黛药理作用，发现其中有效成分靛玉红可抑制肿瘤细胞DNA 合成，对动物移植性肿瘤有中等程度的抑制作用，是我国研制的治疗白血病的有效成分[10]，并对金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌等多种类细菌均有抗菌作用。而敷贴的黏性和湿润则由赋形剂饴糖保持，其质润不燥，可使敷贴发挥最大功能药效。使用三七青黛贴敷局部时，我科多用胶布固定或3M 自粘绷带外缠，注射部位皮肤局部形成密闭状态，水汽难以蒸发，研究表明这种状态下角质层的含水量可骤升至50%，角质层细胞随之膨胀，形成一种多孔状态，结构从紧密变至疏松，透皮速率增加，药物更易穿透[11]。吴师机《理淪骈文》提出"外治之理，即内治之理，外治之药，亦即内治之药，所异，法耳"。本方中三七、青黛联合用药，由外入内，清热解毒、凉血止血、活血化瘀、散结止痛，准确、有效地缓解肌表药后红、瘀、肿、热、痛症状，达解药毒之效。

本研究通过对比观察，发现治疗组阿扎胞苷皮下注射部位皮肤发红、疼痛、硬结、水疱等并发症发生率低于对照组，说明三七青黛膏治疗阿扎胞苷皮下注射局部不良反应的临床疗效优于50%硫酸镁湿敷，且此治疗方法经临床验证对局部皮肤无刺激反应，操作方便，经济安全，患者治疗依从性高，值得临床推广。在实际临床应用过程中，我们也得出三七青黛膏贴敷疗法相关注意事项：①三七青黛膏为我科自制中药制剂，尚未在临床一线广泛推广,过敏体质人群慎用，使用前应告知患者相关注意事项，出现瘙痒红疹等过敏反应立即停用，配合医生积极处理；②关注患者注射部位皮肤情况，对于长期使用阿扎胞苷并存在可预期皮损患者，可在阿扎胞苷疗程中尽早使用三七青黛贴敷；③三七青黛膏非无菌药物，皮肤与药膏不能直接接触，使用时需待针眼愈合后，无菌输液贴覆盖针眼后再进行贴敷治疗，防止针眼处感染；④敷贴大小根据患者皮损范围而定，摊涂药膏时厚薄适中，厚度约为3mm,做到大小合适、药力均匀；⑤三七青黛膏受热易溢出敷纸，污染患者衣物床单，可外覆纱布预防；⑥固定敷纸所用的胶布或3M 自粘绷带，外缠时应松紧适宜，太紧会影响患者局部血液循环，加重局部组织缺血缺氧状态，太松则敷纸不能紧贴皮肤，形成有效的密闭状态，疗效受损；⑦三七青黛膏可置于冰箱冷藏保存，不可冷冻，使用前应提前取出复温，以免引起患者不适，

使用三七青黛贴敷疗法，体现中医辨证施护特色，发挥祖国传统中医药优势，不仅减少了患者阿扎胞苷注射部位皮肤发红、疼痛、硬结、水疱等并发症的发生，减轻了患者的痛苦和焦虑，提升了护理质量和患者满意度，临床医疗护理工作顺利进行，其同时也增加了患者对传统中医护理方式的信任，进一步用实际效果宣扬了中医传统文化。但本研究的不足是其本质为单一的随机对照试验，样本量少，观察时间有限，且三七青黛膏为我科自制中药制剂，现临床实际使用范围较小，这些因素都有可能会对本研究结果产生影响。因此，大样本、多中心的临床研究有待进一步开展，验证三七青黛贴敷疗法对阿扎胞苷皮下注射局部不良反应的显著疗效，为临床工作提供经验。