痛泻要方治疗溃疡性结肠炎的作用机制研究进展

张婷 施敏 廖陈敏 刘富林

摘要 痛泻要方（TXYF）是治疗痛泻的经典名方，近年来在溃疡性结肠炎（UC）的治疗中效果显著，基础研究逐渐从微观角度探讨了其治疗UC的作用机制。国内外学者对TXYF治疗UC药理作用机制进行了较为系统的研究，初步阐明了该方治疗UC的作用机制。本文检索近年来TXYF治疗UC的相关文献，从调节免疫功能、修复肠黏膜屏障、调节胃肠平滑肌、调控细胞凋亡过程等方面进行综述，以期为后期研究提供新思路。

关键词 痛泻要方;白术芍药散;溃疡性结肠炎;作用机制;综述

Abstract Tongxieyao Formula is a classic prescription for the treatment of pain diarrhea.It has achieved remarkable effect in the treatment of ulcerative colitis（UC） in recent years.Basic research has gradually explored its mechanism of action in the treatment of UC from a microscopic perspective.The pharmacological mechanism of TXYF in the treatment of UC has been systematically studied by domestic and foreign scholars，and the mechanism of action of TXYF in the treatment of UC has been preliminarily elucidated.In this paper，relevant literature on the treatment of UC by TXYF in recent years were reviewed from the aspects of regulating immune function，repairing intestinal mucosal barrier，regulating gastrointestinal smooth muscle，and regulating the process of apoptosis，etc.in order to provide new ideas for further research.

Keywords Tongxieyao Formula （TXYF）; Baizhu Shaoyao Powder; Ulcerative colitis; Mechanism of action; Review

中图分类号：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.029

痛泻要方（Tongxie Yaofang，TXYF）是治疗痛泻的经典方，最早出现于《丹溪心法》卷二泄泻章，虽无方名，但明确标明“治痛泄”，明代《古今医统大全》中称此方为“白术芍药散”，《医方考》改其名为“痛泻要方”。痛泻要方，全方炒白术、炒白芍、炒陈皮、防风4药，理气与燥湿并著，止痛与缓急同彰，属痛泻肝郁脾虚证型的代表方剂。主要药理成分包括芍药苷、苍术酮、白术内酯Ⅰ、β-谷甾醇、丹皮酚、5-O-甲基维斯阿米醇苷等[1]。

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是以腹痛、腹泻、黏液脓血便为特征的慢性炎症性肠病[2]。迄今疾病发病机制尚不明确。现代医学的非手术治疗包括5-氨基水杨酸药物、类固醇和免疫抑制剂等[3]。中医中药治疗该病存在优势，TXYF可以通过免疫调节等机制达到治疗UC的目的。现查阅相关研究文章，对近年来TXYF治疗UC作用机制研究进展进行综述。

1 调节免疫功能

免疫调节是指机体识别和排除抗原性异物，维持自身生理功能动态平衡与相对稳定的过程，影响UC发病的一个重要原因是免疫功能受到破壞[4]。TXYF能够通过调节免疫功能来发挥修复溃疡的作用。其作用机制主要包括以下几个方面。

1.1 调节T细胞亚群 T淋巴细胞是人体最重要的免疫细胞之一，根据细胞表面分化抗原（Cluster of Differentiation，CD）的不同，可将T细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞两大亚群，根据其功能的不同，T淋巴细胞分为：1）细胞毒性T细胞，其表面主要标志物为CD8+;2）辅助性T细胞（Helper T cell，Th），其表面主要标志物为CD4+;3）调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）[5]。研究表明，T细胞介导的Th1/Th2，Th17/Treg免疫平衡失调与UC的发病密切相关[6]。另外，CD4+/CD8+正常值在1.4～2.0之间，超出将造成免疫功能失调[7]。俞媛等[8]用美沙拉嗪肠溶片（对照组）和美沙拉嗪肠溶片+TXYF（观察组）分别治疗20例UC患者12周，发现观察组和对照组均显著改善CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平，观察组各项指标优于对照组，差异有统计学意义。厉启芳等[9]通过临床研究发现TXYF+柳氮磺胺吡啶片治疗后γ干扰素（Interferon Gamma，IFN-γ）/白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-17（IL-17）/白细胞介素-10（IL-10）的比值降低，与不加TXYF的对照组比较，差异有统计学意义，表明TXYF治疗UC的机制与其能促使Th1/Th2、Th17/Treg介导的炎性平衡朝炎性抑制方向转化相关。由此可知，TXYF的中西医联合治疗方案优于单用美沙拉嗪肠溶片，也优于单用柳氮磺胺吡啶片，可以进一步临床推广，更好地惠及UC患者。

1.2 调节细胞因子 细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激后分泌的能够调节细胞生长、分化和效应、调控免疫应答功能的小分子蛋白质，根据其在炎症反应中的不同作用，可分为炎症介质和抗炎因子两类。研究表明，UC患者外周血细胞因子白细胞介素-9（IL-9）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-12（IL-12）、IFN-γ和肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等炎症介质水平高于正常[10]。朱向东等[11]、朱亚珍等[12]采用2，4，6-三硝基苯磺酸（Trinitrobenzenesulfonic Acid，TNBS）/乙醇灌肠法制备UC大鼠模型，发现TXYF可通过显著降低UC大鼠血清IL-1β、TNF-α、IL-6炎症介质水平，改善结肠组织病理形态，进而防治UC。另有研究证明，TXYF可降低TNBS大鼠血清IFN-γ水平[13]。刘琦等[14]研究还表明，芍药苷可显著降低DSS诱导的UC大鼠结肠中IL-1β的水平，进而减轻炎症反应。抗炎因子可减轻炎症反应甚至终止炎症反应，包括IL-4、IL-10、转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）等。朱亚珍等[13]建立肝郁脾虚型UC模型，采用TXYF治疗7 d，发现UC大鼠血清IL-4、IL-10抗炎因子水平升高。胡政[15]研究发现，TXYF可升高UC大鼠TGF-β的表达，发挥减轻炎症反应、促进黏膜恢复的作用。因此，炎症介质和抗炎因子的升降影响着UC的疾病进展，TXYF能通过上调抗炎因子及降低炎症介质，进而治疗UC。所以，当前已有大量研究的基础上，应进一步加强TXYF的药理层面研究，为研发新药提供理论支持。

1.3 调控炎症信号通路

TXYF通过调控IL-6/IL-6R、核因子κB、JAK/STAT3、MAPK信号通路调节免疫功能、减少炎症介质释放的途径，发挥其治疗UC的作用。

1.3.1 抑制IL-6信号通路异常活化 IL-6是最重要的炎症介质之一。与IL-6结合受体的有2种，分别为特异性受体IL-6R和gp130。阻断IL-6R信号通路可降低UC风险[16]。李婷等[17]研究发现，TXYF可显著抑制UC大鼠结肠及下丘脑组织中IL-6和IL-6R基因和蛋白的表达，发挥其治疗UC的作用。杨意等[18]研究发现，TXYF可下调UC大鼠gp130的表达，从而减轻结肠黏膜损伤。二者共同证明TXYF通过降低IL-6受体水平，来抑制IL-6信号通路异常活化。

1.3.2 阻断核因子κB信号 核因子κB是一类具有多向调节作用的核转录因子，参与免疫、炎症等多种细胞生物学过程。核因子κB二聚体通常以核因子κB亚基p50与p65组成，该结合体具有促炎活性。Toll受体和过氧化物酶体增殖物激活型受体-γ（Peroxisome Proliferators-activated Receptors-γ，PPAR-γ）在核因子κB信号通路中发挥重要作用。Toll受体家族作为免疫系统中的细胞跨膜受体，能够通过激活下游核因子κB引起炎症介质表达，进而介导肠道黏膜的免疫反应[19]。PPAR-γ是PPAR家族中重要的配体激活转录因子，能通过与核因子κB间蛋白质-蛋白质相互作用，阻止核因子κB与炎症介质基因启动子区的同源顺式元件结合，从而产生抗炎的作用[20]。TXYF通过阻断核因子κB信号，发挥治疗UC的作用。郭军雄等[21]研究发现，TXYF可显著降低UC大鼠结肠黏膜TLR-4，血清TNF-α、IL-1β的水平，通过阻断TLR4/核因子κB信号通路从而缓解炎症。时军等[22]研究发现，TXYF能够上调UC大鼠结肠黏膜PPAR-γ基因和蛋白的表达量，且呈剂量依赖性，证明其作用机制可能与核因子κB信号通路被阻断有关。朱向东等[23]研究证明，TXYF对UC大鼠结肠黏膜对核因子κB p65基因和蛋白的表达量有下调作用，提示TXYF可通过抑制核因子κB信号通路的活化治疗UC。

1.3.3 抑制JAK/STAT信号通路 JAK-STAT由接收信号的酪氨酸激酶相关受体、传递信号的酪氨酸激酶（Janus Kinase，JAK）和产生效应的转录因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3）3个部分组成，能够调节细胞的增殖、分化、凋亡过程。STAT是一种能与DNA结合的蛋白质独特家族，转录激活蛋白-3（STAT-3）是家族的重要成员，STAT3通过响应各种细胞因子和生长因子的磷酸化而被激活，引起肠黏膜屏障的受损，从而导致UC的形成[24]。细胞因子信号抑制物（Suppressor of Cytokine Signaling，SOCS）家族是通过JAK/STAT途径发挥重要作用，其中SOCS3可通过抑制JAK激酶与细胞因子受体结合的活性，以及促进蛋白酶体水解JAK、STAT蛋白等途径，抑制JAK/STAT信号通路的活化。翟艳会等[25]采用TXYF治疗UC大鼠21 d，发现血清IL-6的水平，结肠黏膜STAT-3基因和蛋白的表达有下调作用，证明TXYF可通过抑制JAK/STAT信号通路基因蛋白表达，从而发挥治疗UC的作用。杨意等[18]發现，TXYF可上调UC大鼠SOCS3蛋白的表达，表明TXYF可抑制或阻断JAK/STAT3信号通路，从而治疗UC。

1.3.4 调控MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）通路是信号转导通路的共同交汇通路之一，参与细胞增殖、分化、癌变、转移、凋亡等过程。MAPK信号通路分为三级激酶体系，包括以Raf为主的MAPK激酶激酶（MAP Kinase Kinase Kinase，MKKK）、以MEK为主的MAPK激酶（MAP Kinase Kinase，MKK）和以细胞外信号调节激酶（Extracellular Signal Regulated Kinases，ERK）、p38 MAPK为主的MAPK。研究显示，MAPK信号通路参与UC发病的全过程，抑制MAPK途径可以明显减轻UC造成的炎症反应和细胞凋亡[26]。ERK1/2和Mek1/2分别是MAPK和MAPK激酶体系中的重要亚型，可促进肠黏膜上皮细胞增殖和迁移，具有修复肠黏膜的作用[27-28]。p38 MAPK是细胞内信号转导的重要分子，UC患者中p38 MAPK的活性较正常人明显升高，且与炎症的程度正相关[29]。朱向东等[30]研究发现，UC大鼠结肠组织中ERK1、ERK2基因表达增加，采用TXYF继续治疗21 d后，结肠黏膜ERK1、ERK2基因的相对表达量上调，提示TXYF可通过上调ERK1/2基因表达水平，激活MAPK信号转导途径，起到治疗UC的作用。曹燕飞等[31]研究发现，TXYF可以通过上调UC大鼠结肠黏膜组织中Mek1/2 mRNA的表达，激活MAPK信号通路，继而用起到治疗UC的效用。马旭冉等[32]进一步研究发现，TXYF能够显著降低UC结肠组织Erk1，p38/MAPK mRNA表达，这表明TXYF治疗作用可能与ERK信号转导途径被激活及p38/MAPK信号通路被抑制有关。

综上所述，TXYF治疗UC的机制是多通路、多个靶点的。一方面，TXYF经免疫调节治疗UC疗效确切，能通过抑制或激活相关炎症通路的传导途径，降低炎症介质，来达到修复溃疡，进而治疗UC的目的;另一方面，坚实的前期理论支撑，也为后续探索发掘TXYF治疗UC的新通路、坚定中医药自信奠定了基础。

2 修复肠黏膜屏障

肠黏膜屏障包括机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障。紧密连接蛋白（Tight Junction Protein，TJP）是机械屏障的基础结构，可维持正常的细胞旁途径通透性，防止大分子有毒物质通过细胞旁连接入侵机体。TJP中主要包括跨膜蛋白Occludin、Claudin-1及胞内蛋白ZO-1等[33]。Occludin、Claudin-1可以调节细胞通透性和肠道稳态，维持细胞旁途径通透性[34]，此外，人β-防御素（β-defensin）是肠黏膜化学屏障的重要标志物，可以募集炎症细胞至肠黏膜，加重局部炎症反应[35]。

俞媛等[8]研究发现，TXYF能升高UC患者结肠黏膜中Occludin、Claudin-1的表达量，降低β-defensin的表达水平，继而修复肠道黏膜屏障治疗UC。Gong等[26]研究发现，葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulphate Sodium，DSS）诱导的结肠炎小鼠经TXYF治疗后，结果与优洛可定（Urocortin，Ucn，CRH肽类家族一员）类似，由于Ucn与促肾上腺皮质激素释放激素受体-2（Corticotropin Releasing Hormone Receptor-2，CRHR-2）特异性结合而发挥生理作用，因此TXYF可通过调节CRHR-2促进结肠炎小鼠黏膜修复。杨倩倩等[36]还研究发现白术芍药散联合美沙拉嗪可通过抑制中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin，NGAL）、基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloprotein，MMP-9）的转录和表达，进而改善肠黏膜屏障。

综上所述，多个研究表明，TXYF能通过促进修复黏膜，进而治疗UC。对于TXYF治疗UC的肠黏膜機制，当前主要集中在机械屏障及化学屏障2个领域。我们认为，关于免疫屏障的相关抗体等指标的变化，以及生物屏障方面的肠道菌群的变化，可作为研究TXYF治疗UC机制的后续方向。

3 促进间充质干细胞归巢

内源性间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是最早来源于骨髓的非造血细胞，倾向于迁移到组织损伤和炎症部位，具有修复黏膜屏障作用。刘喜平等[37]用TXYF治疗TNBS UC大鼠28 d后，检测其骨髓MSCs和外周血来源MSCs，发现骨髓来源MSCs增多、外周血来源MSCs减少，可知TXYF治疗UC的作用机制与其动员MSCs归巢到结肠黏膜发挥修复作用有关。

关于影响动员骨髓干细胞（Bone Marrow Stem Cells，BMSCs）迁移、定植分化因素的探索是近几年的研究热点。趋化因子受体-4（Chemokine Receptor-4，CXCR-4）、基质细胞衍生因子-1（Stromal Cell-derived Facto-1，SDF-1）、血管细胞黏附分子-1（Vascular Cell Adhesion Molecule-1，VCAM-1）和人迟现抗原-4（Very Late Antigen-4，VLA-4）在BMSCs归巢中至关重要。崔树婷等[38]研究发现，TXYF能改善UC大鼠结肠组织病理状态，增加大鼠结肠黏膜组织BMSCs分布，其促进归巢的机制可能与提高SDF-1和CXCR4蛋白的表达相关。陈嘉慧等[39]研究发现，TXYF含药血清可显著增强TNBS UC大鼠BMSCs的迁移能力，其促归巢机制可能与提高VCAM-1和VLA-4的表达，增强BMSCs的黏附特性相关。

综上所述，TXYF能通过动员BMSCs归巢，进而修复UC肠道黏膜。有关TXYF动员BMSCs迁移、定植分化因素的探索，对于治疗UC有一定的临床应用参考价值。

4 调节肠道平滑肌

肠道壁主要由内脏平滑肌组成，脑肠肽（Brain-gut Peptide，BGP）是一种多肽类神经递质，在内脏平滑肌中分布广泛，主要有5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、血管活性肠肽（Vasoactine Intrestinal Peptide，VIP）、血清P物质（Serum Substance P，SP）、神经肽Y（Nerve Peptide Y，NPY）几类。其中VIP可抑制胃肠道平滑肌，缓解UC发病的严重程度[40];P物质（SP）可促进消化系平滑肌收缩，补充SP既可通过抑制激活核因子κB信号通路来改善肠道损伤，还可促进干细胞增殖来促进结肠黏膜愈合[41];NPY具有生物活性的信息物质，可抑制T细胞激活，调节Th产生细胞因子，进而参与免疫反应。

罗运凤等[42]研究发现TXYF可上调TNBS大鼠结肠5-羟色胺转运蛋白（Serotonin Transporter，SERT）的表达，从而降低5-HT的水平，调节肠道动力及感觉系统，从而治疗UC;马旭冉等[32]研究发现，TXYF可显著提高TNBS大鼠结肠内VIP、SP、5-HT的水平，改善结肠病变;李婷等[43]研究发现，TXYF能上调对VIP的表达以及下调对NPY的表达，起到治疗UC的效果。因此，TXYF通过调控BGP相关神经递质的表达，进而调节肠道平滑肌，是治疗UC的重要机制之一。

5 调控细胞凋亡过程

细胞凋亡是受多基因严格控制的细胞程序性死亡，主要有3种途径，分别是外在途径、内在途径以及内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）。ERS是UC发生发展的关键因素，肌醇酶-1（Inositol-requiring Enzyme-1，IRE-1）、免疫球蛋白结合蛋白（Binding Protein，BiP）、X盒结合蛋白-1（Spliced X-box Binding Protein 1，XBP-1）是该过程的重要分子，有研究表明，3者在UC黏膜组织中增加[44]。助凋亡基因CHOP是一种含碱性亮氨酸拉链的转录因子，ERS时可诱导CHOP的表达，进一步促进Caspase表达，继而参与UC发病。刘苗等[45]研究发现，TXYF能下调结肠黏膜Chop、Casepase3基因和蛋白的表达，抑制ERS诱导的细胞凋亡，从而治疗UC。当前，细胞凋亡的详细机制尚不清晰，研究TXYF治疗UC的细胞凋亡机制，仍有广阔前景。

6 抗氧化

氧化过程中会产生多种高化学活性氧，如超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）等，可导致肠道组织损伤和溃疡形成。总抗氧化能力（Total Antioxidant Capacity，T-AOC）是能反映机体抗氧化能力的总指标。SOD可清除氧自由基、防止组织损伤;MDA能反映机体细胞受氧自由基攻击的严重程度;MPO富含于中性粒细胞中，在机体调节炎症反应方面发挥重要作用。早期研究证明，UC患者清除自由基的能力降低，可导致肠黏膜损伤，从而加重疾病[46]。研究表明，TXYF可提高UC大鼠的血清SOD水平[23，42]。另有研究证明，TXYF可抑制MDA的产生，升高MPO和T-AOC等抗氧化指标水平，从而减轻黏膜损伤[23]。由此可知，抗氧化是TXYF治疗UC的重要机制。

7 调节一氧化氮

一氧化氮（Nitric Oxide，NO）是一种生物活性较强的免疫分子与炎症递质，广泛存在于胃肠道中。研究表明，UC患者结肠NO水平比正常人高100倍[47]。诱导性一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）是利用NO协助巨噬细胞在免疫系统中对抗病原体的一类酶，可在细胞因子的刺激下，产生大量NO，从而参与炎症反应。郭军雄等[48]采用TXYF治疗UC大鼠，发现iNOS和NO水平下降，表明TXYF可通过降低结肠组织NO水平和iNOS活性，来达到对UC大鼠结肠黏膜的保护作用。NO和iNOS是TXYF治疗UC过程中的重要靶点。

8 下调细胞黏附分子水平

细胞黏附分子（Cell Adhesion Molecules，CAM）是介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称，通常以受体-配体结合的形式发挥黏附作用。ICAM-1是黏附分子免疫球蛋白超家族的成员之一，其表达上调可使血管内皮细胞与白细胞牢固黏附。黏附因子吞噬细胞膜糖蛋白（Cluster Differentiation 44，CD44）、P-选择素（CD62P）是CAM中的重要糖蛋白分子，二者在UC大鼠的结肠组织中的表达显著增高[49]。刘喜平等[50]研究发现，TXYF可下调UC大鼠CD44、CD62P的表达，通过下调黏附分子治疗UC。朱向东等[51]研究发现，ICAM-1蛋白和基因表达量与结肠黏膜组织的损伤程度正相关，TXYF能显著下调ICAM-1 mRNA和ICAM-1蛋白的表达量，阻止并减轻结肠组织损伤，起到治疗UC的作用。当前问题之一在于研究结果多集中于动物实验研究，未来可在临床进一步加以证实。

9 下调环氧化酶-2的表达

环氧合酶（Cyclooxygenase-2，COX-2）是花生四烯酸代谢过程中的关键酶，在受到炎症介质、细胞因子、内毒素等刺激后，表达量迅速增加，从而导致肠黏膜的损伤[52]。研究表明，UC患者的结肠黏膜组织中，COX-2的表达升高[53]。郭军雄和闫立国[54]通过研究发现，TXYF可下调UC大鼠结肠黏膜COX-2蛋白的表达来促进溃疡的愈合。由此可知，下调环氧化酶-2的表达是TXYF治疗UC的重要机制之一。

10 讨论与展望

TXYF经多成分、多靶标、多通路治疗UC，作用机制复杂，目前其作用机制的临床试验研究较多，研究成果丰富，但仍存在几个问题：1）研究中没有规范剂量、疗程，使得研究成果间缺乏对比，不够直观;2）UC组织中肠道菌群失调，UC发病过程中通过“菌-肠-脑轴”调节炎症反应[55]，然而目前缺少关于菌-肠-脑轴机制的研究，需要在未来深入探讨;3）肝郁脾虚型UC是TXYF主要治疗证型，UC的发病机制认为精神心理因素是加重UC症状的一个重要原因[56]，那么TXYF治疗UC的治疗机制是否与调节情志有关，验证这个问题及寻找相关指标可作为该问题今后的研究方向。在解决以上问题的同时，需要融合系统生物学、多向药理学、计算生物学、网络分析等多学科的技术和内容，总结药物分子-药物靶点-疾病3者之间的关系，为明确治疗UC的作用机制，挖掘新药奠定坚实的基础。

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（2021-01-07收稿 責任编辑：马雪玲，徐颖）