如何用风险评估方式建立质量巡检体系

张虹，李会选

（旦霆生物科技〔上海〕有限公司，上海 201702）

一、前言

目前，生物医药行业处于快速发展的时期，进入中试生产和商业化生产的医药公司在质量管理体系的建立和维护过程中存在以下几个难点。

第一，生物制药行业快速扩张，大量新进的工作人员不具备足够的对药品生产过程进行监管的经验和能力。

第二，制药技术的更新迭代给质量管理风险点的识别和管理带来了新的挑战。

第三，生物制药行业新旧从业人员交替给已建立的质量管理体系有效和持续运行带来了挑战。

综上所述，如何维持一个有效且可持续运行的质量管理体系是药厂面临的时代问题。本文提出将质量管理中所有风险点和巡检方式形成数据源，并通过Excel本身自带工具——数据透视表生成定期巡检表的方式维护质量体系的运行，具体方法分解如下。

第一，逐步罗列GMP的六大系统中的所有质量相关活动。

第二，将活动的关键性按照优先级进行排列。

第三，罗列高优先级的活动失效模式。

第四，分析失效模式目前已采用的控制措施，并制定巡检方式和巡检频次。

第五，设计数据透视表的格式，形成巡检计划。

二、质量巡检体系建立方法

（一）逐步罗列GMP六大系统中的所有质量相关活动

GMP可分为六大系统进行分析和管理，包括质量管理系统、设施与设备系统、物料系统、生产系统、包装与标签系统和实验室控制系统。以实验室控制系统为例，常见GxP活动包含［1］原料检验、辅料检验、中间品检验、成品检验、稳定性实验等，对以上质量活动进一步详细分析如下，包含活动类别和对应的技术方案，举例如下。

第一，活动类别：成品检验。

第二，检验项目：蛋白含量，使用单机HPLC进行检验。

A280/A260，使用紫外-科技分光光度计进行检验。

可以用不同方式对GxP详细活动进行罗列。例如，对生物制品的生产系统，可按照工艺流程拆分为种子库建立、发酵、初步纯化等工艺步骤。

（二）将活动的关键性按照优先级进行排列

在罗列出所有的质量活动后再对活动的关键性做优先级的排序，PDA TR80中结合检验的关键性、质量体系的成熟度和降低风险的技术对活动建立了风险矩阵［2］。

第一，检验的关键性（C）。CQA>CPP>IPC/其他，即无菌测试（CQA）的关键性高于无菌产品环境监测的数据（CPP），高于非无菌产品的过程控制（IPC）。

第二，数据风险等级。数据风险等级由技术方案的自动化程度和质量体系的成熟度（M&T）决定，技术方案的自动化程度和质量体系和的成熟度的综合评价用于评估该检验的数据生命周期过程中（从生成、存储、分析到报告和销毁）被人为篡改的可行度，比如体系内是否有有效的现场审计/巡检计划、实验室的监督计划等。质量体系成熟度的量化评估也可按照ISPE的数据可靠性成熟度模型评估［2］原则执行。同时，在整个检验执行过程中，如果系统采用了自动化或较为先进的技术解决方案，且系统验证符合法规要求，则风险等级就较小。例如，网络版的色谱系统优于单机版的色谱系统。

按照以上原则对质量控制实验室的活动建立风险矩阵（见表1）。

表1 实验室活动优先级

（三）罗列出高优先级的活动失效模式

本文按照检验的特性画出数据流流程图，并罗列了数据处理过程中影响数据可靠性的控制措施的所有失效模式，同时对其风险点进行分析。以流式细胞仪测量生物活性检验为例，数据流图如下（见图1）。

图1 生物活性数据流图

（四）分析失效模式目前已采用的控制措施，并制定巡检方式和巡检频次

将以上失效风险填入Excel表格中，并对已执行的措施（及现有质量体系下的控制措施）以及来源进行描述，同时依据已有制度制定相应的巡检方式和巡检频次，形成了数据源（见表2）。

巡检方式的描述应满足以下要求。

第一，描述的巡检方法不应该产生歧义，且有明确的接受标准。

第二，巡检方法描述的语言应浅显易懂，且可执行。

第三，接受标准的描述可采用反问和确认是否的方式进行。

第四，每个失效模式应具有唯一编号，用于年度回顾时对失效模式发生频次进行统计，评估质量文化。

接下来，文章按照以上数据流图，用头脑风暴的方式罗列可能对数据可靠性造成影响的风险点（假设该系统已完成验证，且所有风险点在用户的可接受水平，见表2的第2列（风险点编号）和第3列（失效风险）。

表2 失效模式数据源

（五）设计数据透视表的格式，形成巡检计划

文章利用设计数据透视表的格式，通过筛选巡检频次，形成巡检计划，效果图如下（见图2和图3）。

图2 巡检表设计

图3 巡检表生成

三、体系的维护和优化

在通过以上步骤建立了符合目前质量体系管理要求的巡检体系后，可通过以下4点维护巡检制度，保持巡检表的有效性。

第一，将新法规和现行质量管理体系的差距作为风险点输入数据源中。

第二，将内审或外审时专家提出新的风险点输入数据源中。

第三，定期评估风险点，评估巡检批次，确定人工成本的投入。

第四，系统变更引入或消除的风险点应进行评估和维护。

四、结果与探讨

本文探讨了如何逐步建立质量巡检体系，最终完成的结果是可执行的日/月/周/年的巡检表，具备以下优点。

第一，发现管理漏洞。

第二，将质量管理的要求从繁杂的标准操作规程变为可执行的巡检清单，增强SOP的可执行性。

第三，有利于不同层次人员准确完成执行，有效维护质量管理体系。

第四，有利于质量体系的优化和升级：在合理的分析和记录的基础上，可对体系进行优化升级。

第五，易操作且成本低。

本文所使用的Excel的工具用于体系的搭建和使用，存在以下两个缺陷。

一是数据源维护的管理的成本和风险较大。Excel表格不能做到由有权限的人员进行维护，且系统不具备审计追踪功能，增加了管理的难度，建议由专人收集后进行维护，但这也会增加文件泄露的风险。

二是Excel的数据容量不足。表格行数不能超过65535行，无法满足质量体系管理的深入和细化的最终要求。

针对以上缺陷，可进一步探讨将数据源内嵌SAP系统或其他系统中进行管理的可能性。

五、结语

药品生产质量体系的建立和维护是一个系统性的综合工程，在当前生物制药技术更新迭代快、人员新旧交替快、人才紧缺的大环境下需要系统的知识管理、风险管理和可持续发展的应对策略。本文所建立的巡检体系可有效保障药品生产质量体系持续且有效地运行，同时，其存在的局限性可被已有的更先进的技术方案弥补。