子痫前期患者血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF表达及预测价值

罗 希 赵锦秀* 田 恬

1.成都医学院第一附属医院(610500) 2.四川省人民医院

子痫前期(PE)是严重的妊娠期并发症，与血管内皮损伤、胎盘浅着床密切相关[1-2]。胎盘早期发育异常产生缺血缺氧性损伤，造成母体血管内皮细胞受损及功能障碍，出现高血压、蛋白尿等多脏器受损，威胁母婴安全[3-4]。可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)能够趋化白细胞进入炎症部位，激活内皮细胞粘附，参与细胞信号转导、免疫炎性反应及血管生长等过程[5]。妊娠相关蛋白A(PAPP-A)可特异性裂解胰岛素样生长因子(IGF)结合蛋白4，刺激细胞外基质粘附，造成胎盘浅着床，增加PE发生风险[6]。而血管内皮生长因子(VEGF)能够促进新血管生成，提高血管通透性[7]。本研究对不同严重程度PE孕妇血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF水平进行检测，探究三者在PE发病中的作用及预测价值，为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月—2019年1月在本院门诊常规产前检查的PE孕妇59例为病例组，按PE严重程度分为轻度PE组(36例)和重度PE组(23例)，正常孕妇30例为对照组。纳入标准：①单胎妊娠，自然受孕，本院规律产检至分娩；②临床资料完善；③PE诊断及严重程度分级符合相关标准[8]。排除标准：①自身免疫性疾病；②严重心脑血管及肝肾疾病；③全身性感染；④原发性高血压、甲状腺功能亢进、肾病、糖尿病等病史；⑤合并其他妊娠期并发症；⑥双胎或多胎；⑦胎儿异常；⑧吸烟酗酒史。本研究通过医院伦理委员会审批，研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

采集研究对象空腹静脉血，酶联免疫吸附法测定血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF水平，严格参照试剂使用说明操作(试剂盒sICAM-1购自美国Sigma公司、VEGF购自深圳晶美生物工程有限公司、PAPP-A购自武汉Bio Swamp公司)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

病例组年龄(29.9±4.6)岁(23～37岁)，分娩孕周(36.4±2.7)周，采血孕周(35.6±1.7)周，孕次(3.8±1.1)次(1～5次)，产次(3.1±1.2)次(0～4次)；轻度PE组年龄(30.3±5.3)岁(24～37岁)，分娩孕周(36.1±2.5)周，孕次(3.9±1.4)次(1～5次)，产次(3.3±1.5)次(0～4次)；重度PE组孕妇年龄(30.7±5.2)岁(23～37岁)，分娩孕周(36.0±2.7)周，孕次(3.8±1.6)次(1～5次)，产次(3.5±1.4)次(0～4次)。对照组年龄(29.4±5.0)岁(23～36岁)，分娩孕周(38.9±1.6)周，采血孕周(35.1±1.5)周，孕次(3.1±1.5)次(1～4次)，产次(2.7±1.4)次(0～3次)。3组一般资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF水平比较

血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF水平，3组比较有差异(P<0.05)。sICAM-1和PAPP-A重度PE组>轻度PE组>对照组，VEGF，重度PE组<轻度PE组<对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 各组血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF水平比较

2.3 血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF与PE严重程度关系

Spearman相关分析显示,sICAM-1、PAPP-A与PE严重程度呈正相关(P<0.05)，VEGF与PE严重程度呈负相关(P<0.05)。见表2。

表2 各指标与PE严重程度关系

2.4 血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF相关性分析

Pearson相关分析显示，sICAM-1与PAPP-A呈正相关(r=0.732，P<0.05)，与VEGF呈负相关(r=-0.736，P<0.05)；PAPP-A与VEGF呈负相关(r=-0.497，P<0.05)。

2.5 血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF预测PE价值

ROC曲线分析显示，sICAM-1 cut-off值>462.02 ng/ml时预测价值最高(AUC=0.934，敏感度、特异性为94.9%、93.3%)；其次为VEGF，cut-off值<205.98 pg/ml(AUC=0.847，敏感度、特异性分别为73.3%、98.3%) 。见表3。

表3 各指标预测PE价值分析

3 讨论

3.1 血清sICAM-1与PE关系

sICAM-1是介导粘附反应的关键性粘附分子，参与血管生成、细胞分化、炎症反应、免疫应答等过程[9]。研究发现循环系统粘附分子浓度上升介导白细胞活化、内皮细胞功能受损可能是引起妊娠期高血压疾病的原因[10]。本研究发现病例组血清sICAM-1浓度明显高于对照组，随PE病情程度的加重，sICAM-1浓度上升，推测sICAM-1水平的变化与PE发生发展有关，考虑PE发病后白细胞活化，表面淋巴细胞相关抗原释放增多，与sICAM-1结合介导内皮细胞生成大量血管粘附分子，造成内皮细胞功能受损，进一步促进白细胞活化，导致血管通透性提升，体液外渗，血管收缩因子释放增多，舒张因子生成减少，造成高血压性病理改变，进而引起高血压、水肿及蛋白尿。

3.2 血清PAPP-A与PE关系

PAPP-A是与PE相关的血清标志物[11]，属IGF结合蛋白水解酶，经裂解后释放IGF，缺氧时IGF可与其受体结合，诱导平滑肌细胞增殖、分化及迁移，导致血管内皮细胞增生，诱导炎性因子释放，造成血管收缩，引起血压上升。本研究发现病例组血清PAPP-A明显高于对照组，且PAPP-A与PE严重程度呈正相关，与Dong等[12]报道一致。机制可能为：PE病理改变以全身小血管痉挛为主，累及胎盘和肾脏，造成滋养细胞缺血缺氧损伤，促进PAPP-A分泌并进入母体外周血循环；此外，PAPP-A存在纤溶抑制效应也可能是其浓度上升的原因。

3.3 血清VEGF与PE关系

VEGF系由滋养细胞分泌的促血管生成因子，在诱导内皮细胞分裂、增殖、迁移，调控血管生成、滋养细胞增殖、浸润、分化，维持血管内皮功能方面均有重要作用[13]。但PE孕妇外周血VEGF的表达情况尚存在争议。有研究认为PE孕妇胎盘循环缺氧引起母体外周血循环VEGF浓度上调，介导内皮细胞活化，提升血管通透性，造成高血压[14]。也有文献报道胎盘异常所致炎性细胞因子及其产物释放入血循环造成血管内皮功能受损，导致VEGF浓度降低[15]。本研究结果显示病例组血清VEGF水平明显低于对照组，重度PE组VEGF水平低于轻度PE组，VEGF与PE病情严重程度呈负相关。与Conrad等[16]研究结果相符。作用机制可能为：低VEGF水平影响滋养细胞分化，导致内皮细胞增殖和侵袭能力降低，滋养叶细胞侵入子宫螺旋小动脉减少，造成小动脉重塑障碍，增殖不充分，影响内皮细胞正常发育，造成胎盘缺血缺氧性损伤，诱导PE发病及进展。

3.4 血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF的相互关系及对PE发病的预测价值

胎盘血管重铸障碍是PE发病的主要原因，持续缺氧缺血和血管内皮功能受损是引起胎盘血管重铸障碍的关键[17]。本研究相关性分析发现，PAPP-A与VEGF表达呈负相关，胎盘浅着床引起缺氧缺血的状态使VEGF呈现低表达，导致子宫螺旋小动脉重塑障碍，加重胎盘损伤，引起PAPP-A表达上调。而sICAM-1与PAPP-A呈正相关，与VEGF均呈负相关，sICAM-1表达上调通常提示血清粘附分子增加，内皮细胞活性上升，血管通透性提升，介导PAPP-A释放，引起VEGF低表达。此外，本研究还发现当sICAM-1 cut-off值>462.02 ng/mL时预测PE价值最高，敏感度和特异性均很高，提示可以作为临床预测指标。

综上所述，血清sICAM-1、PAPP-A表达水平与PE病情严重程度呈正相关，VEGF与之呈负相关，三者在胎盘血管重铸障碍中均发挥重要作用，能推动PE病情进展，有望作为预测PE发病的新型标志物。