免疫球蛋白联合低分子肝素治疗反复自然流产疗效及血清MCP-1、CCL2、CCR4变化

宋艳英 李趁心

山西医科大学第二医院(太原，030001)

反复自然流产是孕妇妊娠期的常见疾病[1]，给患者生理心理带来严重影响。目前该病机制尚不明确，生殖系统畸形、感染、胚胎染色体核型异常、全身性疾病及内分泌异常等均为诱发该病[2]，有50%患者存在病因不明[3]。以往临床上多采用孕激素、绒毛膜促性腺激素用于保胎治疗，但无法达到满意的预后。高凝状态不仅可诱发患者流产，还可促进先兆子痫等并发症。研究表明[4]，解除患者的高凝状态、提高机体免疫在治疗反复自然流产中有重要意义，能使患者获得良好的妊娠结局。本研究探讨免疫球蛋白联合低分子肝素治疗反复自然流产的疗效及可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年3月—2019年3月本院治疗的反复自然流产患者92例。纳入标准[5]：连续流产≥2次；无子宫畸形；无家族遗传史；男女双方染色体正常；免疫疗法适应；配合研究者。排除标准：心肝肾严重异常；男性精液异常；患有恶性肿瘤疾病；患有内分泌疾病；患有代谢性疾病；伴有生殖道感染；患有精神疾病。按照简单随机数表法分为观察组和对照组。本研究经本院伦理委员会审批，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组：口服叶酸(山东萍聚生物科技有限公司)，每日400μg。观察组：在对照组治疗基础上，采用低分子肝素(大利阿尔法韦士曼制药公司)，每次6000 IU qd 皮下注射，当血小板比基础值降低50%以上，APTT升高50%以上，TT升高3倍以上时，停止注射低分子肝素。大剂量免疫球蛋白治疗，前2周静脉滴注400mg/kg，第3周开始采用300mg/kg免疫球蛋白+500ml浓度5%葡萄糖注射液静脉滴注60滴/min。两组治疗疗程均为1个月。

1.3 指标检测

分别于治疗前及治疗后次日采集两组空腹静脉血，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法检测人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、 单核细胞趋化因子(MCP-1)、CC型趋化因子配体2(CCL2)、CC趋化因子受体4(CCR4)水平；MCP-1采用科华ST-360酶标仪检测，CCL2试剂盒购自美国R&D公司，MCP-1试剂盒来自武汉博士德生物工程有限公司，CCR4试剂盒为美国TSZ进口分装。采用德国西门子公司G60型彩色多普勒超声诊断仪检测子宫血流动力学指标PI、RI、S/D。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

两组一般资料无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 子宫血流动力学

PI、RI、S/D，两组治疗前无差异(P>0.05)，治疗后两组均降低且观察组更低(P<0.05)。见表2。

表2 两组子宫血流动力学指标对比

2.3β-hCG、P、E2水平

β-hCG、P、E2水平，两组治疗前均无差异(P>0.05)，治疗后均较升高且观察组更高(P<0.05)。见表3。

表3 两组β-hCG、P、E2水平对比

2.4MCP-1、CCL2、CCR4水平

MCP-1、CCL2、CCR4水平，两组治疗前均无差异(P>0.05)，治疗后两组均下降且观察组更低(P<0.05)。见表4。

表4 两组MCP-1、CCL2、CCR4水平对比

2.5 妊娠结局及并发症

观察组活产数高于对照组(P<0.05)，流产数及并发症与对照组无差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组妊娠结局及并发症对比[例(%)]

2.6 不良反应

观察组不良反应总发生率低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组不良反应对比[例(%)]

3 讨论

妊娠期女性激素明显波动，血流动力学参数和血液黏稠度均会发生变化，这些改变与妊娠期疾病均存在联系[6]。近年研究证实[7]，妊娠期血液处于高凝状态，孕妇的子宫胎盘血流状态会产生异常，易使局部发生微血栓，严重的可发生胎盘梗死，降低胎盘血供，造成胚胎缺血缺氧最终流产。妊娠期正确使用抗凝剂可防止自然流产。低分子肝素是一种广泛应用的抗凝剂。具有生物利用度髙、出血副作用少等优点[8]。本研究观察组治疗后子宫血流动力学指标PI、RI、S/D均降低明显，说明改善了子宫动脉血流阻力，促进微循环，降低血栓形成。

国内研究表明[9-10]，复发性流产孕妇的Th1/Th2平衡偏移Th1，损伤胎儿和滋养层细胞，若未及时得到有效治疗，可导致患者不孕，反复人工流产还可损伤患者的子宫内膜，提高再次妊娠时子宫破裂的发生率。免疫球蛋白具有多种类型，具有抗体活性、化学结构的球蛋白。临床研究表明，免疫疗法通过增强或抑制机体免疫功能，适用于多种疾病治疗[11]。以往研究表明[12]，大剂量免疫球蛋白可有效改善胚胎滋养层抗原抗体，可滋养抗独特性抗体细胞的作用，通过抑制B细胞、提高T细胞抑制功能提高机体免疫能力。本研究显示，治疗后观察组患者雌孕激素水平、活产数均优于对照组，说明免疫球蛋白联合低分子肝素治疗可进一步提高母体免疫功能，促进胚胎获得滋养，可获得较高的活产数，有利于母婴健康。但值得注意的是，采用免疫疗法时应注意用药剂量保持在合适范围内。

国内外研究表明[13]，反复自然流产受多种因素影响，尽早诊断拟定合理的治疗方案有利于降低流产，提高妊娠成功率。免疫学认为[14]，妊娠属于一种特殊的同种异体移植，妊娠结局的关键在于母体与胚胎之间的免疫平衡，CCL2、CCR4为趋化因子，CCR4是CCR家族受体之一，参与反复自然流产的发生发展，其高表达会使妊娠进行，减少流产，在维持胎儿正常发育中有重要作用。CCL2是典型的炎性趋化因子，与免疫系统联系密切，参与血管生成、炎症反应，异常表达可使胚胎植入并形成障碍诱发流产。本研究，两组患者MCP-1水平均较高，提示氧化应激过度激活，绒毛细胞发生了脂质过氧化反应，促进MCP-1表达增加，炎症免疫的精细调控失衡，增强了母体对胎儿的排斥反应[15]。治疗后观察组MCP-1、CCL2、CCR4水平均低于对照组，说明免疫球蛋白联合低分子肝素联合治疗可提高机体免疫水平，有助于母婴健康。

综上所述，免疫球蛋白联合低分子肝素治疗可更有效改善反复自然流产患者的临床症状，调节雌孕激素水平，降低血清MCP-1、CCL2、CCR4水平，提高免疫功能，促进良好的妊娠结局，疗效更佳。