儿童主动脉缩窄术后血压异常与内皮功能损害的关系

曾洁敏 黄萍 卢根 童志杰 王红英 冯浩然

广州市妇女儿童医疗中心1儿童呼吸内科，2儿童心脏中心，3儿童超声科，4中心实验室（广州510623）

主动脉缩窄是指在动脉导管或动脉韧带区域的主动脉狭窄，一项检索了全球260 个先天性心脏病研究的荟萃分析显示它占先天性心脏病的3.57%［1］。国外长期随访发现主动脉缩窄术后心血管疾病高发，远期高血压的发生率可高达77%［2］。美国国家心脏、肺和血液研究所强调血管弹性是心血管健康的关键，而内皮功能是血管弹性的核心［3-4］。本研究观察主动脉缩窄患儿基线（术后1 周）和随访8年的血压，比较主动脉缩窄术后血压异常患儿、主动脉缩窄术后血压正常患儿、健康儿童的血管内皮功能，探讨术后血压异常是否与血管内皮功能损害的程度有关。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2010年1-10月在广州市妇女儿童医疗中心心脏中心确诊主动脉缩窄并成功行主动脉缩窄矫治术的患儿（coarctation of the aorta，CoA）23 例。随机选取同时期在该院体检的健康儿童（健康组）20 例，健康儿童经二维彩色多普勒超声心动图筛查排除心血管疾病。剔除标准：（1）肥胖、高血脂、糖尿病、遗传代谢性疾病、先天性免疫缺陷、全身慢性炎症性疾病、有高血压家族史；（2）术后死亡、失访病人；（3）家长拒绝在知情同意书上签字。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有参与者的监护人都签署了书面知情同意书。

1.2 分组按2020年美国儿科协会修订的儿童和青少年血压异常的标准及我国儿童性别、年龄别和身高别血压参照标准［5-6］：血压升高（高血压前期）被定义为在3 个不同的就诊时间进行的3 次血压测量值，≥同年龄、身高和性别的正常人群第90～94 个百分位数，或＞120/80 mmHg。高血压被定义为≥第95 个百分位数，或＞130/80 mmHg。按照此标准，8年随访时出现血压升高及高血压的主动脉缩窄儿童归入术后血压异常组［CoA BP（+）组］，血压在正常范围的归入CoA 术后血压正常组［CoA BP（-）组］。

1.3 观察指标（1）CoA 儿童、健康儿童的基线资料（手术患者为术后1 周，健康儿童为空白处理）。（2）无创性血压测定：8年随访时监测无创性右侧肱动脉血压，受试者仰卧位休息15 min，采用台式水银柱血压计测量其右肱动脉血压。（3）8年随访时采用二维彩色多普勒超声心动图（GE Vivid 7）检查心脏、主动脉、肺动脉的结构。（4）测量右肱动脉充血性反应后血流介导的舒张功能（flow⁃medi⁃ated dilation，FMD）：受试者测试前禁食6 h（新生儿、婴儿为4 h），取仰卧位休息10 min，不配合的患儿可予以6%水合氯醛液口服镇静。连接十二导联心电图。使用GE Vivid 7 型超声诊断仪频率为8 MHz 的探头探查位于肘前窝上方的肱动脉，选择在肱动脉纵切面上管腔和血管壁之间具有清晰的前后内膜界面的部分，在舒张末期（R 波尖端）测量基线血管内径D1。将血压计袖带置于前臂上，充气至比该受试者收缩压高50 mmHg 的水平持续5 min，然后放气。在放气一分钟时记录肱动脉直径D2。根据公式FMD=（D2⁃D1）/D1×100%计算出基线的FMD 值和8年随访的FMD 值［7］。（5）8年随访时监测血清可溶性E⁃selectin（soluble E⁃selectin，sE⁃selectin）：用ELSIA 法测定血清sE⁃se⁃lectin，使用奥地利维也纳Affymetrix eBioscience 公司提供的试剂盒，严格按照试剂盒的说明书进行操作测出基线的血清sE⁃selectin 水平和8年随访的血清sE⁃selectin 水平。

1.4 统计学方法计量资料用均数±标准差表示，比较采用单因素方差分析，组间比较用t检验；计数资料用例（%）表示，比较用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较CoA 组中1 例术后3月因感染重症肺炎死亡，失访5 例，收集到17 例8年的随访资料，CoA BP（+）组有7 例，CoA BP（-）组有10 例。健康组中15 例完成随访。三组的患儿性别、年龄、体质量、身高和术后一周的血清甘油三酯、血清总胆固醇差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 CoA BP（+）组、CoA BP（-）组和健康组的基线资料Tab.1 Baseline data of CoA BP（+），CoA BP（-）and health group ±s

表1 CoA BP（+）组、CoA BP（-）组和健康组的基线资料Tab.1 Baseline data of CoA BP（+），CoA BP（-）and health group ±s

项目男［例（%）］手术年龄（个月）体质量（kg）身高（m）BMI（kg/m2）血甘油三酯（mmol/L）血总胆固醇（mmol/L）CoABP（+）组（n=7）4（57）26.08±39.91 10.33±9.31 0.78±0.33 14.67±1.50 0.93±0.40 3.53±0.91 CoABP（-）组（n=10）9（90）20.81±36.49 9.35±9.56 0.74±0.27 14.05±2.37 0.76±0.48 3.34±0.84健康组（n=15）9（60）28.85±38.24 11.88±8.74 0.84±0.26 15.04±2.22 0.76±0.49 3.32±0.92 P 值0.231 0.875 0.788 0.681 0.531 0.680 0.870

2.2 三组间血压的比较基线资料中，三组间右上肢的收缩压差异无统计学意义（P＞0.05），且均在正常范围。8年随访时，CoA 儿童中有7 例（41.18%）出现血压异常，其中5 例（29.42 %）为血压升高，2 例（11.71%）达到高血压标准，而CoA BP（-）组与健康组的右上肢收缩压差异无统计学意义（P＞0.05），见图1。三组在基线、8年随访的舒张压差异均无统计学意义（P＞0.05），见图2。

图1 三组基线、8年随访的右肱动脉收缩压比较Fig.1 Comparison of right brachial systolic blood pressure at baseline and 8 years of follow⁃up between the three groups

图2 三组基线、8年随访的的右肱动脉舒张压比较Fig.2 Comparison of diastolic blood pressure of right brachial artery at baseline and 8 years of follow⁃up between the three groups

2.3 二维彩色多普勒超声心动图基线及8年随访中，CoA 儿童的心脏彩超提示主动脉弓降部连续，血流通畅，未见缩窄表现。

2.4 三组间右肱动脉FMD 的比较CoA BP（+）组及CoA BP（-）组在基线及8年随访的FMD 均低于同期的健康组（P＜0.05），而CoA BP（+）组的FMD 低于同期的CoA BP（-）组（P＜0.05），见图3。CoA BP（+）组在基线、8年随访超声下的右肱动脉FMD 表现见图4。

图3 三组基线、8年随访的右肱动脉FMD 比较Fig.3 Comparison of right brachial artery FMD at baseline and 8 years of follow⁃up between the three groups

图4 5 个月CoA 儿童基线、8年随访的FMDFig.4 FMD at baseline and 8 years of follow⁃up in children with COA at 5 months

2.5 三组间血清sE⁃selectin 的比较CoA 两个亚组在基线及8年随访的sE⁃selectin 均高于同期的健康组（P＜0.01），而CoA BP（+）组的sE⁃selectin高于同期的CoA BP（-）组（P＜0.01），见图5。

图5 三组基线、8年随访的sE⁃selectin 比较Fig.5 Comparison of SE⁃selectin at baseline and 8 years of follow⁃up between the three groups

3 讨论

手术或介入治疗后的主动脉缩窄患者常出现早发高血压、动脉粥样硬化、心室功能障碍和主动脉瘤破裂等心血管并发症，及脑动脉瘤破裂、蛛网膜下腔出血和缺血性脑卒中等神经系统并发症，其中高血压是最常见的并发症，并且是其他并发症的独立危险因素［8-10］。有研究发现，即使在出生后的一年内进行手术，部分主动脉缩窄患者在青少年期就已出现高血压，而且随着年龄的增长，高血压的发病率日益增高［10-11］。

本研究的主动脉缩窄患儿在术后8年的随访中血压异常的发生率为41.18%，血压升高及高血压的发病率分别为29.42 %和11.71%。此与国外文献报道的主动脉缩窄术后儿童及青少年的血压升高和持续性高血压的发病率分别为32%和16%相似［11］。而国外多项研究表明，儿童期和青少年期的血压升高，即使是轻微的，也与成年后的高血压、冠心病等心血管疾病有关，并与因心血管疾病过早死亡的事件密切相关，且随着年龄增长，这种关联越来越密切［12-13］。因此，需要重视主动脉缩窄患儿术后血压升高的趋势。

本研究的主动脉缩窄儿童虽然术后没有出现残存缩窄或再缩窄的情况，但接近一半的儿童出现术后血压异常，需要探讨除了结构以外的影响血压的因素。内皮存在于整个血管系统，为血管系统形成了连续性屏障，通过释放一氧化氮及其他血管活性物质，维持着血管的舒张，调节血管的发育，保持血管系统的稳态［4，14］。血管内皮功能障碍通常是大多数心血管疾病的早期病理生理特征，并且是未来心血管疾病预后的独立预测因子［15-18］。血管内皮功能障碍的特征是一氧化氮的利用率下降，在超声下监测肱动脉充血性反应后血流介导的舒张功能（flow⁃mediated dilation，FMD）是测量生理刺激（反应性充血）的作用下内皮释放一氧化氮（NO）并由此介导的导管动脉扩张率，是临床上传统的监测血管内皮功能的无创性手段［7，19］。多项研究证明无论是高风险人群还是低风险人群，肱动脉FMD 改变早于靶器官的损害和临床心血管事件的发生，存在长期受损的FMD 提示心血管事件的风险增加，肱动脉FMD 每下降1 个百分点，心血管事件的风险上升8%～13%，治疗后FMD 的长期改善预示疗效良好，因此长期监测FMD 可用于评估预后［7］。国外的长期随访发现13～40 岁的主动脉缩窄术后病人的高血压发病率为44.4%，FMD较健康人群下降2.8%，但没有探讨术后高血压病人和术后血压正常的病人是否存在内皮功能的差异［20］。本研究按照术后8年血压对主动脉缩窄儿童进行分组分析，发现与术后血压正常的主动脉缩窄儿童相比，术后血压异常的儿童的FMD 受损程度更明显，而且主动脉缩窄术后血压异常和血压正常患儿之间FMD 的差异似乎早于血压的差异出现，这可能与FMD 常常早于临床心血管事件的发生有关［7］。

对于血管内皮功能的评估，除了FMD 外，一些学者提出可以结合一些可以反映内皮功能的生物标记物综合评估，其中E 选择素属于黏附因子家族，是来源于内皮且是最具内皮特异性的指标之一［21］。多项研究证实血清可溶性E 选择素（solu⁃ble E⁃selectin，sE⁃selectin）水平与冠心病、心功能相关，并可用于早期筛查［22-23］。本研究发现主动脉缩窄患儿，无论其术后血压正常与否，均存在术后早期和术后8年的血清sE⁃selectin 明显升高，且术后血压异常者比正常者更明显，此与FMD 的结果类似，进一步证明了主动脉缩窄患儿内皮功能损害的程度似乎与术后高血压的发生有关。而对于主动脉缩窄术后血压正常的患儿，虽然内皮功能损害的程度较术后血压异常的患儿轻，但仍有别于健康儿童，仍存在高血压等心血管疾病的风险，需要继续随访。

本研究观察了主动脉缩窄儿童术后随访的血压及内皮功能，并对长期随访中出现血压异常的儿童和术后血压正常的儿童的内皮功能进行了比较，发现部分主动脉缩窄儿童术后出现血压异常，与术后血压正常的儿童相比，术后血压异常儿童的内皮功能损害更明显。但病例数较少，可增加样本量进行更长时间的随访。