糖尿病对带状疱疹后神经痛患者的预后影响及其危险因素研究

吴征元 王溢文 孙悦 季云晶 申文

徐州医科大学附属医院1麻醉科，2疼痛科（江苏徐州221002）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是最常见的慢性非传染性疾病之一，主要由于胰岛β细胞破坏损伤致胰岛素分泌不足或其他原因导致胰岛素敏感性降低所引起［1］。有研究资料预计，到2025年DM的总患病率将在5.4%左右，较1995年的4%有较显著的升高，其中患病人群主要在发展中国家［2］。我国作为最大的发展中国家，目前老年（≥60 岁）人口占总人口的17.3%，预计到2050年，老年人口比例会突破30%［3］。

带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是急性带状疱疹（herpes zoster，HZ）常见的神经并发症，表现为HZ 皮疹愈合后持续1 个月及以上的疼痛［4］。据国外大型流行病学研究资料显示，HZ 终生发病风险为25%～30%，发病率随年龄的增加而显著增长［5］。我国目前尚缺乏HZ 及PHN 的大型流行病学调查，YANG 等［6］对国内7 所城市医院进行调查发现，HZ 及PHN 的患病率分别为7.7%和2.3%，在HZ 患者中，29.8%会发生PHN。PHN 可表现为持续性或间断性剧烈疼痛，显著影响患者的日常生活和心理健康。

有研究指出，水痘-带状疱疹病毒（varicella⁃zoster virus，VZV）重新激活的主要原因是源于病毒特异性细胞介导免疫（cell⁃mediated immunity，CMI）的减弱。OKAMOTO 等［7］研究DM 患者对于VZV 的CMI 水平，并与健康对照组进行比较后发现，DM 患者CMI 显著低于健康受试者，表明DM患者患HZ 的风险增加可能与VZV 特异性CMI 减弱有关。与非DM 者相比，DM 患者患HZ 的发生率高78%，而PHN 患病率高50%。校正性别、年龄及相关因素后，DM 患者HZ 的风险较之高45%，患PHN 的风险要高18%［8］。DM 和PHN 均为中老年人的常见疾病，近年来临床研究发现，DM 是HZ 以及PHN 的危险因素，且DM 患者合并PHN 的患病率正逐渐增加、临床相关症状也更为严重和持久。但目前鲜有研究去分析DM 与PHN 预后情况之间的联系。为有效地控制疼痛，提高患者生活质量，本研究拟分析合并DM 对PHN 预后影响及相关危险因素，为减少患者预后不佳提供新的思路以及依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择根据纳入排除标准，招募2018年10月至2019年10月入住我院疼痛科病房中PHN患者。根据是否患有DM 分为暴露组（D 组，55 例）及非暴露组（N 组，56 例）。两组患者均给予相同的治疗方案；本研究已通过医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准（1）符合PHN 的诊断标准［4］且疱疹位于T3～T12 脊神经支配区域；（2）年龄50 ～90 岁；（3）入院时PHN 患者NRS 评分≥6 分；

1.2.2 排除标准（1）穿刺部位皮肤存在感染；（2）不能配合治疗，如精神病患者；（3）心、肺、肝、肾功能严重异常或出凝血时间异常者，过敏体质者；（4）长期大量类固醇激素使用史或恶性肿瘤病史；（5）安装有心脏起博器或其他原因不适宜接受脉冲射频治疗者；（6）正在参加或既往12 周内参加其他临床试验者；（7）自愿退出试验者。

1.3 治疗

1.3.1 基础药物治疗口服加巴喷丁胶囊，第1 天服用300 mg，每日3 次，逐次增量，每日不超过1 800 mg；甲钴胺片0.5 mg，每日3 次。盐酸曲马多缓释片（基础镇痛药物）为每次100 mg，每12 h 1次，根据疼痛评分酌情增减。若存在疼痛控制不佳患者（NRS ≥8 分），可给予盐酸羟考酮缓释片（补救镇痛药物）进行补救镇痛，每次10 mg。患者出院后根据疼痛情况，自服盐酸曲马多缓释片或加巴喷丁胶囊。

1.3.2 超声引导下胸椎旁脉冲射频治疗根据疱疹累及节段，确定阻滞范围。患者取俯卧位，使用超声诊断仪进行探查，从第12 肋骨向上寻找并标记阻滞节段棘突，确定穿刺点。消毒铺巾，探头套无菌薄膜，在穿刺点重新定位，超声可见胸膜为一条高回声带，其上方暗回声条带为肋骨，下方可见肺脏无回声区域。辨认出肋骨、横突和肋横突韧带所组成的三角后，于超声显影下射频套管针穿刺至横突后结节近神经根处。开启射频控温热凝仪，进行电极测试后（给予50 Hz、0.5 V 以下电刺激时出现相应脊神经分布区的皮肤麻木或疼痛，2 Hz、0.75 V 以上电刺激时无相应脊神经支配的肌肉收缩），开启脉冲射频模式［治疗参数：针尖温度38～42 ℃，频率2 Hz，电压45 V，连续进行2个周期（8 min）治疗，周期间隔15 s］，治疗结束后，在每个受累胸段注入药物复方液（5 mL 2%利多卡因+注射用甲钴胺1 mg+15 mL 0.9%生理盐水）5 mL，监测生命体征至治疗后2 h。住院期间行两次治疗，间隔1周（操作图及超声图见图1）。

图1 超声引导下胸椎旁脉冲射频操作图及超声图Fig.1 The Operation diagram and ultrasonic image of ultrasound⁃guided pulsed radiofrequency of the thoracic paravertebral

1.4 结局指标及疗效评价

1.4.1 结局指标评价NRS 法：以“0”表示完全不痛，“10”表示最为剧烈的疼痛，要求患者从0 ～10 说出目前感受到疼痛程度；HADS 量表：该量表分为焦虑亚量表（A）和抑郁亚量表（D）。共有14个项目，每个项目分4 级评分（0 ～ 3），在相应选项作标记，统计总分，分数越高，越有可能存在焦虑抑郁情绪；SRSS 量表：共有10 个项目，每个项目分5 级评分（1～5），总分最低分为10 分（基本无睡眠问题），最高分为50 分（最严重）。分数愈低睡眠问题愈少；分数愈高愈严重。

1.4.2 结局指标主要结局指标为入院时（T0）、治疗后24 h（T1）、1 周（T2）、1 个月（T3）及3 个月（T4）的NRS、HADS、SRSS 评分以及镇痛药物使用量及总不良反应发生率；

1.4.3 疗效评价以治疗后第3 个月的NRS 加权值评定疗效。NRS 加权值＝［（治疗前NRS 评分⁃治疗后第3 个月NRS 评分）÷治疗前NRS 评分］×100%；预后良好：50%＜NRS 加权值≤100%；预后不佳：NRS 加权值≤50%。

1.5 统计学方法使用SPSS 23.0进行统计学分析。使用Shapiro⁃Wilk 检验判断计量资料是否服从正态分布；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；组内不同时间点的比较采用可重复测量方差分析；非正态分布定量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann⁃WhitneyU检验；组内不同时间点比较采用Friedman 秩和检验；计数资料用例（%）表示，使用χ2检验；采用二分类logistic 回归分析对PHN 患者预后不佳的影响因素进行logistic 回归分析，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较两组患者仅在PHN 爆发痛例数及住院时间上差异有统计学意义（P＜0.05），在其他一般临床资料等方面差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者一般临床资料比较Tab.1 Clinical characteristics of two groups 例（%）

2.2 治疗前后NRS、HADS、SRSS 评分比较与入院时比较，两组患者治疗后各观察点的NRS、HADS、SRSS 评分均显著下降（P＜0.05）；与N 组比较中发现，除在治疗后1 周两组的SRSS 评分差异无统计学意义，其余各时间段D 组的NRS、HADS、SRSS 评分显著增加（P＜0.05，表2）。

表2 两组各时段NRS、HADS、SRSS 评分比较Tab.2 Comparison of NRS，HADS，SRSS scores between two groups in different periods M（P25，P75）

2.3 两组患者镇痛药物使用情况比较两组除治疗后1 周镇痛药物使用例数差异无统计学意义，D 组在住院期间平均每日盐酸曲马缓释片多使用量、补救镇痛例数以及治疗后1 个月及3 个月的镇痛药物使用例数显著多于N 组，差异具有统计学意义，见表3。

表3 两组患者镇痛药物使用情况比较Tab.3 Comparison of the use of analgesic drugs between the two groups ±s

表3 两组患者镇痛药物使用情况比较Tab.3 Comparison of the use of analgesic drugs between the two groups ±s

组别N 组D 组t/χ2值P 值例数56 55住院期间补救镇痛例数9 20 5.920 0.015住院期间每日盐酸曲马多用量（mg）107.3±40.9 140.5±30.1-4.673＜0.001治疗后镇痛药物使用例数T2 56 55--T3 30 42 6.325 0.012 T4 10 27 12.181＜0.001

2.4 治疗期间不良反应比较口服药物的副作用主要有恶心、呕吐、头晕、便秘等，D组总不良反应发生率较N组显著增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 PHN 患者发生预后不佳的危险因素logistic回归分析

2.5.1 单因素logistic 回归分析在α=0.1 的水平上，从8 个分析因素中筛选出2 个可能危险因素，分别是：DM、PHN 病程，见表4。在分析中发现，DM 以及PHN 病程是预后不佳的重要危险因素（OR= 2.16，95%CI：0.96 ～ 7.80；OR= 1.25，95%CI：1.02～1.54），本试验未发现其他可能风险因素与预后不佳存在关联（P＞0.05）。

表4 危险因素的单因素logistic 回归分析Tab.4 Univariate logistic regression analysis of risk factors

2.5.2 多因素logistic 回归分析PHN 与患者年龄密切相关，故在多因素logistic 回归中将年龄纳入分析，见表5。合并DM 的PHN 患者发生预后不佳的风险较非DM 要高3.16 倍（95%CI：1.28～7.80）。PHN 病程每增加1个月，其发生预后不佳的风险随之增大1.43 倍（95%CI：1.14～1.85）。

表5 危险因素的多因素logistic 回归分析Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors

3 讨论

糖尿病是一种复杂的代谢紊乱，具有巨大的全球健康负担，可导致多种并发症［9］。目前研究资料已经证实［7-8］，DM 人群中有较高的比例会发生PHN。但DM 患者合并PHN 的预后情况尚未明确，因此，本试验纳入111 例PHN 患者进行前瞻性队列研究，发现在DM 的影响下，PHN 患者预后不佳的风险显著增加，生活质量普遍较差。

近年来，脉冲射频技术在疼痛诊疗中的作用越来越重要。脉冲射频的工作原理是利用脉冲式发射的高频率、高电压电流在治疗区域产生电压波动，由于脉冲的间隙时间里组织内的温度被扩散。 因此，能量传递不可能通过蛋白凝固作用从而破坏痛觉冲动传递的神经结构，也不会破坏运动神经功能，但同时又能起到镇痛的作用。为减轻患者疼痛，改善患者预后，本试验对两组患者均采用超声引导下的脉冲射频治疗。通过随访观察，治疗后两组患者各时间点的NRS、HADS 以及SRSS 评分较入院时均显著降低。邱鹏程、胡鑫等［10-11］在带状疱疹性神经痛的研究中也得出与本试验相同的结论，再次证实了脉冲射频可有效缓解患者疼痛，改善生存质量。

本研究发现，除在治疗后1 周的SRSS 评分差异无统计学意义外，两组患者在各观察时点NRS、HADS、SRSS 差异有统计学意义，D 组患者各指标得分均大于N 组，既往研究发现，VZV 会损害Aδ、Aβ及C 感觉神经纤维，可使PHN 疼痛性质多样，严重影响患者日常生活。而DM 也可损害Aδ以及C 神经纤维，使外周神经受损，造成自发性神经放电以及痛性神经病变，从而表现为灼性神经痛及痛觉过敏［4］。有研究证实，瞬时高血糖可增加小直径C 神经纤维的自发性放电，并与神经病理性疼痛增强有关［12］。这些同时可解释D 组患者为何具有较多爆发痛例数。此外，EITNER 等［13］研究发现，DM 还可显著增强骨性关节炎病人的疼痛程度。DERMANOVIC 等［14］认为在DM 中具有更高的抑郁发生率，且由DM 引起的神经病理性疼痛会导致焦虑及睡眠障碍，降低了患者的日常功能。在另一项大型队列研究中发现，DM患者较对照组，增加了近22%患抑郁的风险［15］。此外，MONTI 等［16］研究证实DM 可影响中枢神经系统的神经递质，引起自主神经功能紊乱，影响患者睡眠。

在单因素及多因素logistic 回归中，发现DM 是PHN 患者预后不佳的独立危险因素，这可能与DM的病理生理机制有关。DM 患者常伴有细胞免疫功能的下降，可能会增加感染风险。DM 患者持续高血糖可引起多元醇旁路激活，导致细胞功能损害，从而易发生VZV 感染［17］。KAISERMAN 等［18］认为，DM 微血管网络受损而导致的神经元应激反应可能引起VZV 的再激活，从而使HZ 及PHN 风险增加。GEERLINGS 等［19］认为，DM 患者体内多形核细胞和单核细胞/巨噬细胞的先天性免疫反应（即趋化性、吞噬作用和细胞杀伤）较健康者低。此外，一些微生物可更好的黏附在高葡萄糖的宿主环境中，因此，在DM患者中更容易发生PHN预后不佳。本研究还观察到，PHN病程也是预后不佳的重要危险因素。在一项回顾性队列研究中分析急性HZ（≤90 d）和PHN（＞90 d）患者同时行脉冲射频治疗的疗效差异，发现急性HZ 组在治疗后各观察点的NRS 及镇痛药物消耗量要低于PHN 组，作者认为病程越长，背根神经节越有可能发生结构重组，使脉冲射频治疗效果不佳［20］。LIN 等［21］回顾性了颈段PHN 患者在接受相同治疗的疗效后发现，PHN 病程越长其预后效果越差。与本研究结果一致。

本研究揭示了DM 对PHN 患者预后的严重影响，为临床诊疗提供了新的思路。但本研究仍存在一些局限性，首先，试验为一项单中心的观察性研究，其临床结论需待大样本、多中心的试验去进一步证实；其次，随访时间较短，未分析随访治疗后6、12 个月及更长时间的疗效；最后未充分考虑DM 患者血糖控制水平、病程以及是否发展为糖尿病周围神经性病变等情况。

总之，本研究发现糖尿病及带状疱疹后神经痛病程是影响预后情况的重要危险因素，合并糖尿病的带状疱疹后神经痛患者具有更严重的临床表现。但目前还需多中心、大样本的临床研究才能进一步明确其他危险因素对带状疱疹后神经痛的预后影响。