1例表现为亚急性起病伴肌张力下降等不典型症状的肝豆状核变性

郑惠敏， 毛澄源， 秦 洁， 史长河， 范丽媛， 王 台 骆海洋， 张 槊， 胡正威， 范 雨， 杨 靖， 许予明

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD，0MIM277900)又称威尔逊病(Wilsons disease，WD)，是一种由于ATP7B基因突变所导致的一种铜代谢异常的常染色体隐性遗传病，突变后基因编码的酶功能缺乏或者减弱，导致血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)合成减少以及胆道排铜障碍，游离铜增多，常沉积于肝脏、神经系统、肾脏、角膜等部位，引起进行性加重的肝脏损伤、锥体外系症状、精神症状、肾损伤及角膜K-F环的出现[1]。患者常于青少年时期发病，起病隐匿、临床表现复杂且不典型，极易造成漏诊和误诊，甚至影响预后[2,3]。该种疾病常为慢性起病，亚急性起病尤为少见，而神经系统受累常表现为肌张力增高，肌张力下降极为罕见。本研究报道了就诊于我院的1例以亚急性起病、并伴肌张力下降等不典型表现的肝豆状核变性患者，并阐述和讨论了肝豆状核变性的临床诊断相关要点及可能机制。

1 临床资料

患者，男，16岁，于2019年11月8日，以“双下肢行走不稳半月余，加重伴言语不清4 d”为主诉就诊我院。半月前情绪波动后出现双下肢行走不稳，未就诊，自患病以来上述症状进行性加重。4 d前无明显诱因出现行走不能，伴言语不清，无意识丧失，无头痛头晕，无恶心呕吐、饮水呛咳、吞咽困难，无肢体麻木、四肢抽搐等症状。于当地医院查头部CT，示双侧基底节区对称片状低密度影，双侧脑室增宽，性质待定，建议进一步行核磁共振检查。余检查未见异常，给予对症支持治疗未见缓解。既往体健，无家族性遗传病史。先证者其父亲、母亲和2个姐姐健康状况良好，无与患者类似疾病。

神经系统体格检查：意识清楚，精神一般，语言不流利，记忆力、理解力、判断力、计算力、定向力正常，查体合作。双侧视野无缺损。双眼无上睑下垂，眼球各方向运动充分，无眼震、复视，双侧瞳孔等大等圆，直接、间接对光反射灵敏。双侧角膜反射存在，下颌反射阴性。双侧额纹对称，眼裂等大，鼻唇沟对称，无口角偏斜。伸舌居中，无舌肌萎缩。四肢肌张力降低，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，双侧指鼻试验欠稳准，快速轮替试验缓慢，双侧跟膝胫试验欠稳准，Romberg征不配合。双侧腱反射对称减弱，双侧肢体深、浅感觉正常，双侧Barbinski征阴性，自主神经系统检查未见明显异常，脑膜刺激征阴性，神经干牵拉实验阴性。

辅助检查：葡萄糖：5.37 mmol/L；乳酸：3.80 mmol/L； K+：4.24 mmol/L；血清同型半胱氨酸(Hcy)：28.55 μmol/L；血沉：1 mm/h；心衰指标未见异常；尿粪常规、甲功、肝肾功、维生素和单项补体等未见异常。腹部超声：肝脏弥漫性实质不均匀改变，脾脏增大伴脾静脉增宽，颈部血管、甲状腺、心脏、泌尿系超声未见异常。头部MRI平扫示：双侧大脑脚、双侧基底节区和双侧丘脑异常对称性斑片状长T1短T2信号(见图1)。24 h动态血压、动态心电图监测未见异常。

图1 双侧基底节区可见异常的对称性斑片状长T1短T2信号(箭头示)

诊断：结合患者症状及体征分析，患者年轻男性，既往无特殊病史，亚急性起病，以双下肢行走不稳、言语不清为主要症状。定位：(1)锥体外系？(2)小脑？定性：(1)中毒代谢性？ (2)感染性？进一步行相关检查，头部增强MRI，肌电图、脑脊液检验均未见异常。进一步综合患者年龄特点、影像学双侧基底节区异常信号、肝脏弥漫性改变，脾脏增大，考虑肝豆状核变性可能。眼部检查：K-F环(+)。血清铜蓝蛋白：铜蓝蛋白：4.648 mg/dl，24 h尿铜：59 μg/24 h(职业病所检测)。请消化内科会诊建议行上腹部CT及肝穿刺检查，患者拒绝。基因检测：目标序列捕获测序发现先证者存在ATP7B基因的c.2333G>T(8号外显子，p.R778L)和c.2828G>A(12号外显子，p.G943D)复合杂合突变(见图2)。此双杂合突变分别来自于其未患病的母亲和父亲，符合常染色体隐性遗传疾病致病规律。诊断：肝豆状核变性，ATP7B基因p.R778L与p.G943D复合杂合突变。

图2 家系资料和基因检测结果：家系图(A)，ATP7B基因检测发现先证者8号外显子c.2333G>T和12号外显子 c.2828G>A突变(B)，c.2333G>T来自其母(D)，其二姐也为该位点的携带者(F)，c.2828G>A来自其父(C)，其大姐也携带了该突变位点(E)，先证者为复合杂合突变。注：基因测序图中，除图E外，其余图示均为反义链。箭头示突变

治疗：嘱其低铜高蛋白饮食，并给予驱铜治疗(青霉胺片)，加用降胱和营养神经治疗(甲钴胺片；维生素B1片；维生素B6片)。于2019年11月21日出院，给予青霉胺(根据病情及监测结果逐渐调整用量)、维生素B1片、维生素B6片和甲钴胺片。出院嘱患者低铜饮食，定期复查肝肾功能，24 h尿酮及铜蓝蛋白等指标。出院3 m后电话随访，患者自诉病情明显改善。

2 讨 论

肝豆状核变性(HLD)是一种由ATP7B基因突变所致铜代谢异常的常染色体隐性遗传病，在世界范围内人群发病率为1/3万～1 /10万，致病基因携带者约1/90，我国该病的发病率比西方国家更高[4]。ATP7B基因位于染色体13q14.3上，编码一种P型铜转运ATP酶，它在肝细胞内起作用，使铜穿过细胞膜，产生铁氧化酶-血清铜蓝蛋白，并将铜排泄到胆汁中[5,6]。该病临床分型常分4型：肝型、脑型、其他型、混合型[4,7]，其中绝大多数患者都是以肝脏和(或)神经系统受累为主要表现[8,9]，其起病隐匿伴不典型临床表现常常增加疾病的诊治难度。

先证者首诊为亚急性起病，高度怀疑中毒代谢性疾病或感染性疾病。但相关检查未见异常。后结合患者年龄特点、磁共振示双侧基底节区异常信号，行HLD相关检查，最终确诊疾病。值得注意的是，HLD常表现为慢性起病，亚急性起病十分少见。据最近的一项研究显示，我国的364个肝豆状核变性患者中，约有32例是以亚急性起病的，构成比约为9%。有学者提出：起病形式可能与脑不同部位的损害有关[10]。有意思的是亚急性起病的患者的MRI常显示壳核和丘脑的损害，而慢性起病的患者不仅有上述部位的损害，还会有脑桥、中脑和皮质等部位的损害[10]。而损害常与星型胶质细胞和小胶质细胞的水肿、坏死有关，还可能与铜沉积所致的坏死和空洞有关[8,11]，但损害部位的不同如何影响起病形式的具体机制仍待探讨。

在HLD患者中，由于铜沉积于神经系统，常导致锥体外系损害，临床上表现为肌张力障碍、共济失调等[11]。肌张力障碍是脑型HLD患者最常见的体征，以肌张力增高多见，而肌张力下降极其少见[6,9,12]。先证者表现为四肢肌张力下降，该种特殊体征的出现可能是游离铜沉积于脑组织基底节区域，聚集于星型胶质细胞的胞浆和溶酶体内，从而损害血脑屏障，导致轴突变性和神经细胞、少突胶质细胞变性坏死[8]。另一方面，游离铜可以直接损害功能蛋白，甚至改变相关基因的表达，或者产生ROS导致线粒体损伤并启动细胞凋亡[1,8,13]。至于神经源性细胞坏死或凋亡是如何引起不同的肌张力变化，仍然需要在未来继续探讨。

ATP7B 基因是目前唯一被广泛认可的肝豆状核变性的致病基因[4]。该基因编码P型铜转运ATP酶，参与铜的跨膜转运。该种酶由3类结构域组成：(1)铜离子结合域；(2)P型ATP酶结构域；(3)8个跨膜结构域[5]。研究显示，不同的基因突变常引起特定的临床表现[8,14]。例如，错义突变的患者临床表现较轻，进展较慢，而移码突变与之相反[15]。但若错义突变影响了重要的结构域，则症状严重[5,8]。先证者存在ATP7B基因的复合杂合突变(p.R778L；p.G943D)，经检索pubmed数据库和基因库(http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/database.asp，http://www.hgmd.org/)等，证实此突变类型已被报道[16]，为一名8岁儿童，但尚未有临床表现不典型的青年患者的报道。值得注意的是，先证者为ATP7B错义突变，影响了TM4和TM5跨膜区[17]，这恰好是ATP7B蛋白的重要结构域，解释了疾病进展较快，结局严重(双下肢行走不能)的表现。有趣的是，研究提出：不同类型的基因突变可以很好地预测HLD的临床表型及发病时间[3,5,6]。但饮食、药物与环境等因素的作用不能忽略[18]，故疾病预测模型的提出仍需进一步验证。

肝豆状核变性的临床表现错综复杂，加之首诊医生可能缺乏经验，从而导致误诊或延诊，耽误了早期治疗时间。因此，医务工作者需要重视HLD的不典型表现，在详细询问病史的基础上，行相关辅助检查，必要时进行基因检测，从而提高疾病的诊断和治疗效果。