胶质纤维酸性蛋白星型细胞病的病例特点

袁 泉, 谭淑慧

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星型细胞病是一种以胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)抗体为标志物的神经系统自身免疫性疾病，其特异性IgG抗体已经在患者和动物身上被证实，这种抗体选择性的作用于星型胶质细胞的胶质纤维酸性蛋白，于2016年被首次报道[1,2]。其好发于40岁以上成人，也有儿童病例的报道，其临床表现与成人相似[3]。通常急性或亚急性起病，病变部位多位于脑、脑膜、脊髓及视神经，临床表现主要为发热、头痛、脑病、不自主运动、癫痫、脊髓炎和视力异常等[1,2]，其病因及发病机制不明。本文通过对宣武医院2018年-2020年收治的5例GFAP星型胶质细胞病患者临床资料进行分析，并复习相关文献，探讨GFAP患者的临床特点，为临床医师早期识别和诊断提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取5例2018年-2020年经首都医科大学宣武医院诊治的GFAP星型胶质细胞病患者，5例患者均行腰穿检查，应用CBA检测方法检测脑脊液GFAP抗体阳性确诊。

1.2 研究方法 回顾分析5例GFAP星型胶质细胞病患者的临床表现、神经系统查体、脑脊液检查、脑电图、影像学检查及治疗方式。

2 结 果

2.1 临床特点 收集的5例GFAP星型胶质细胞病患者中2例男性，3例女性。发病年龄最小为31岁，最大为78岁；病程多为亚急性起病，从50 d～6个月不等；临床表现为肢体乏力(4例)、睡眠增多(3例)、发热(3例)、记忆力下降(3例)、癫痫(1例)、肢体不自主抖动(1例)、肢体麻木(1例)、尿便障碍(4例)、视物模糊(1例)，其中有1例以后颈枕及后背疼痛起病，1例出现视幻觉。

2.2 脑脊液结果 脑脊液常规检查可见白细胞计数及蛋白含量不同程度的增高(见表1)；脑脊液免疫学化验检查显示多数患者出现脑脊液寡克隆区带及脑脊液特异性寡克隆区带阳性、24 h鞘内合成率不同程度的增高(见表2)。

表1 脑脊液常规检查结果

表2 脑脊液免疫学化验结果

2.3 脑电图结果 病例1：弥漫性异常视频脑电图(背景为慢活动，尖波、尖慢复合波、不典型三相波混杂)；病例2：背景中混有稍多低幅慢波；病例3：未做；病例4：中度异常，全导可见大量中至高幅4～5 Hz慢波；病例5：全导较多低中幅慢波及快波，蝶骨偶见可疑尖波，符合脑炎表现。

2.4 影像学检查结果 病例1：头部核磁：双侧基底节区、侧脑室旁、半卵圆中心多发腔隙性脑梗死，部分软化灶，右侧上颌窦炎，右侧小脑半球、基底节区微出血灶，双侧海马萎缩；胸腰椎核磁：胸腰髓未见明确病变。病例2：头部核磁：左侧颞叶、双侧侧脑室后角旁及胼胝体异常信号影，考虑：非肿瘤性病变，不除外脑炎；颈、胸、腰椎核磁：颈5-胸2水平脊髓内异常信号影；腰髓未见异常信号；应用激素治疗后复查：头部核磁：双侧脑室周围白质异常信号，左侧为著。颈、胸椎核磁：脊髓内未见明确病变。病例3：头部核磁：未见明显异常；颈髓+胸髓+腰椎核磁：C5-7、T7、T8水平脊髓可疑异常信号，炎症待排；腰髓未见明显异常；激素治疗后复查：颈椎核磁：延髓、颈6、颈7平面脊髓异常信号，缺血？胸髓核磁：胸5水平髓内异常信号。病例4：初次发病：头部核磁：双侧内颞叶异常信号，左侧脑室旁及左额叶皮质下缺血灶，轻度脑白质变性；颈髓核磁：延髓-胸1水平脊髓条片状异常信号；停药后复发所见：胸髓平扫+增强：延髓-胸10水平脊髓异常信号(见图1)；头部核磁：双侧内颞叶、左侧岛叶、桥脑、双侧基底节、侧脑室周围异常信号(见图2)。病例5：头部核磁：左侧海马钩回、前连合、双额叶内侧、扣带回多发异常信号；颈胸核磁：颈髓及胸髓内未见异常信号。

图1 延髓-胸10水平脊髓异常信号；图2：双侧内颞叶、左侧岛叶、桥脑、双侧基底节、侧脑室周围异常信号

2.5 治疗及预后 5例患者均给予激素治疗，症状均不同程度改善(见表3)。

表3 治疗方案及预后

3 讨 论

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白(GFAP)星型细胞病是一种少见的炎性中枢神经系统疾病，目前关于本病的诊断尚无统一标准，主要诊断要点有：(1)急性或亚急性起病，临床表现为脑膜、脑、脊髓、视神经受累或各种症状的组合；(2)典型MRI可见脑室旁线样放射状强化和(或)脊髓长节段受累伴中央强化；(3)脑脊液GFAP抗体阳性；(4)脑活体组织检查提示小血管周围炎症伴小胶质细胞活化；(5)类固醇激素治疗有效；(6)排除其他可能疾病；在我们搜集的这5例患者中，发病年龄从31～78岁不等，男性2例，女性3例，病程最短者50 d，最长者6个月。脑脊液检查显示白细胞计数及蛋白定量均升高、免疫学化验异常，证实了GFAP星型胶质细胞病为免疫机制介导的炎性中枢神经系统病变。这与文献报道的相一致[2]。我们搜集的这5例患者中，第2例和第5例患者脑脊液及血清中均检测到GFAP-IgG抗体，第2例患者临床表现为颈及后背疼痛、意识障碍、行走困难及双手麻木，当地医院考虑为颈椎病，未给予特殊治疗，后逐渐出现双手不自主抖动，就诊于当地医院，发现血糖增高，于内分泌科住院治疗，血糖控制良好出院，但双手不自主抖动未见明显好转。出院后患者逐渐出现意识模糊、不认识家人、语无伦次，间断发热，伴行走困难，再次于当地医院住院治疗，完善腰穿检查显示脑脊液蛋白及细胞数均升高，行头部及脊髓MRI检查示左侧颞叶、双侧侧脑室后角旁及胼胝体异常信号，不除外脑炎，颈5及胸2脊髓内可见长节段异常信号，考虑炎性脱髓鞘病变。当地医院给予激素治疗，患者症状明显好转。后患者因出现双手麻木就诊于我院，化验脑脊液及血清GFAP-IgG抗体阳性，继续予以激素治疗，患者症状好转出院。第5例患者临床表现为乏力、睡眠增多及反应迟钝，首先于内分泌科就诊，血糖控制良好出院。后患者症状仍进行性加重，就诊于我院，完善头部核磁示：海马钩回、前连合、双额叶内侧、扣带回多发异常信号，脑脊液及血清GFAP-IgG抗体阳性，给予患者激素冲击治疗，症状好转出院。以上2例患者的诊治过程提示GFAP星型胶质细胞病患者的临床症状缺乏特异性，患者可因肢体乏力就诊于多个科室，从而延误了患者的正规诊治，也增加了患者的经济负担。另外这2例患者均存在血糖异常，而其余3例脑脊液GFAP-IgG抗体阳性，血清阴性的患者，血糖均正常，提示血清GFAP抗体可作为预测自身免疫性糖尿病的新型生物学标志物，这与文献报道的一致[4]。

GFAP-IgG抗体有时与NMDA-R IgG、AQP4-IgG及MOG共存，此种情况常见于合并畸胎瘤的患者。Lennon等人的研究显示，34%的患者合并肿瘤，这其中66%的患者在神经系统发病2 y内出现[1,2]。最常见的肿瘤为卵巢畸胎瘤，其他少见肿瘤包括腺癌(乳腺、肺、卵巢、子宫内膜、食道癌和肾癌)、头颈部鳞状细胞癌、胸腺瘤、多形性腮腺瘤、胶质瘤、多发性骨髓瘤、小细胞癌和类癌[2,5～7]。我们搜集的这5例患者，全部送检NMDA-R、AQP4及MOG相关抗体检测，结果均为阴性，且到目前为止未发现肿瘤的存在，也可能与病例数少，随访时间尚短有关。其它非神经元抗体包括抗核抗体(ANA)、抗干燥综合征抗体(SSA及SSB)及抗双链DNA抗体等[5]。本组病例1化验抗核抗体谱示：Nrnp/Sm抗体阳性()、抗Sm抗体弱阳(+)、抗Ro-52抗体强阳()。病例5抗核抗体结果为核颗粒型1∶100。提示免疫因素在GFAP星型细胞病中起了一定作用，但具体机制目前尚不清楚，有待进一步研究。

GFAP星型细胞病患者的影像学表现多为非特异性的，最为常见的是沿中线分布的T2加权像上高信号的病灶，增强后可见病灶有强化，其次为软脑膜、室管膜强化。特征性的影像学改变为垂直于脑室的血管周围线性放射状强化，脊髓病变多为长节段脊髓炎[1,6]。且这种强化在经过治疗后会消失，病理显示为脑膜炎和小血管周围炎，提示强化是由于钆从受损的血脑屏障渗漏所致[5]。治疗后，血脑屏障迅速修复，强化消失。脑PET显像可显示与MRI异常区域相对应的高代谢。我们报道的第2例患者，在应用激素治疗后复查脊髓核磁病灶消失，复查头部核磁病灶较前明显缩小，第5例患者行PET检查显示：左侧海马沟回、前联合、双侧额叶内侧、扣带回异常信号葡萄糖代谢增高，考虑颅内原发病变(炎性？)。与文献报道一致。与AQP4-IgG病变相比，GFAP星型胶质细胞病患者的脊髓病变病变边界比较模糊，脊髓肿胀较少见，且强化主要表现为脊髓中央管斑点状强化或软脑膜强化。

脑电图表现缺乏特异性，本组搜集的5例患者中有4例脑电图均表现为不同程度的慢波，这4例患者头部核磁均证实有颅内病变，提示脑电图异常与颅内受累部位之间可能有一定关联性。

GFAP患者的治疗目前尚无统一的标准或共识。急性期治疗一般包括大剂量糖皮质激素冲击、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换等。长期治疗包括口服类固醇和免疫抑制剂。大约70%的患者对类固醇治疗反应良好。部分患者在激素减量过程中或停药后复发。本组搜集的5例患者起始均应用了大剂量甲强龙冲击治疗，后逐渐序贯为口服治疗，出院时症状均有不同程度的好转，病例3以小便困难及双下肢无力入院，病程中有癫痫发作，经激素冲击治疗后，患者未再出现癫痫发作，但该患者双下肢无力症状未见改善，且该患者肌电图检查示周围神经损害，这在既往文献中未见明确报道，是否与GFAP抗体有关，有待于进一步探讨。另外，病例4第一次发病后在泼尼松减量至10 mg时自行停药致疾病复发，再次入院后重新启动大剂量甲强龙冲击治疗，症状再次好转，提示本病对大剂量糖皮质激素较敏感，病情平稳后仍不宜快速停药。但药物应用的总疗程目前尚无统一定论。

综上所述，GFAP星形细胞病是一种神经系统自身免疫性疾病，其病因、病理、机制、诊断和治疗等方面有待进一步研究。