睡眠相关过度运动癫痫患者神经心理损害的危险因素

王圣松， 万慧娟,2， 胡文瀚， 郑 重， 周 峰， 桑 林， 张 凯， 张建国， 邵晓秋

睡眠相关过度运动癫痫(sleep-related hypermotor epilepsy，SHE)，曾命名为夜发额叶癫痫[1]。是一种发作主要出现在睡眠中的局灶性癫痫，发作频繁，通常每晚数次，可成簇发作[2]。头部影像学及脑电图阳性率低[3]，诊断主要依赖于病史和癫痫发作时的视频记录[2]。SHE的病因包括遗传性和结构性。目前已有多种不同的相关基因突变的报道，如CHRNA4、CHRNA2、KCNT1、NPRL3等[2]。

在新诊断的癫痫患者中，49.4%存在注意力和执行功能障碍，47.8%存在记忆障碍[4]。KCNT1突变的SHE家系患者有智力及精神障碍的报道[5]。部分小样本的研究对CHRNA4基因突变ADSHE人群进行神经心理学评估,但对于总体SHE人群的神经心理学研究较少[6]。SHE好发于儿童期[2]，控制不佳的癫痫发作，会对认知和行为产生有害影响，特别是对于仍处于发育中的大脑[7]。基于此，本研究对SHE患者的临床资料、脑电图特征进行了回顾性分析，旨在探讨SHE患者神经心理损害的相关危险因素。

1 材料和方法

1.1 研究对象 回顾性连续纳入2015年5月-2019年5月在首都医科大学附属北京天坛医院癫痫中心及天坛-丰台医疗联盟癫痫中心诊治的68例经VEEG记录的(确诊)睡眠相关过度运动癫痫患者。入选标准：(1)主要基于临床病史，并通过视频脑电图 (video electroencephalogram,VEEG) 记录到睡眠期与明确的癫痫样放电相关的过度运动发作或记录到发作间期癫痫样异常相关的过度运动发作。诊断要点参照2014年的“博洛尼亚共识会议[2]”，符合下列特征中一项或以上：①发作突发突止，时间短暂(<2 min)，为高度个体化的刻板运动模式;②表现为剧烈的过度运动特征(如肢体踢打或甩臂，身体摇摆、扭动、翻滚)；不对称强直性或肌张力障碍，常伴过度运动;③常伴有植物神经症状、发声、情感变化和面部表情变化;④发作前可伴突然的觉醒或明显先兆，发作时可有意识保留。(2)75%的发作处于睡眠期的患者。排除标准：(1)VEEG不能提供完整视频及脑电图资料者；(2)病史不完善不能评估神经心理者;(3)服用妥泰且入院后未停用妥泰3 d以上者(考虑到抗癫痫药物中妥泰对神经心理学测试的影响[8]，故排除)；(4)合并其他疾病可导致神经心理损害者(如神经系统变性疾病等)。所有病例均得到两位癫痫专业医师的确认。

1.2 研究方法

1.2.1 患者的临床资料收集 包括一般资料如年龄、性别、起病年龄；受教育程度(分为文盲、小学程度、中学程度及以上)；发作期及发作间期的脑电图特征分析；其他临床信息包括癫痫发作症状持续时间、过度运动发作均处在睡眠期、发作是否合并局灶性进展为双侧强直-阵挛发作(Focal to bilateral tonic-clonic seizure,FBTCS)、发作频率(分为每日多次～每日1次和每周1次～每月1次两组)、癫痫家族史、潜在脑部疾患(包括MRI异常、出生缺氧史、神经系统查体阳性体征中其中一项)；目前服用抗癫痫药(anti-epileptic drugs，AEDs)数量；部分患者行ADSHE相关基因检测。

1.2.2 头皮VEEG监测 所有患者均进行非侵入性VEEG监测，清洗头皮后参照EEG国际10～20标准，使用日本Nihon Kohden株式会社生产的1200C型脑电图仪，并同步记录心电图及肌电图。记录清醒期和睡眠期，记录时间1 h～4 d，并包括患者至少1次睡眠相关的过度运动发作。记录参数：采样率最低500 Hz，高频滤波120 Hz，低频滤波0.30 Hz，头皮电阻不超过5 kΩ。由两位获得中国抗癫痫协会认证的脑电图医师独立分析发作间期及发作期的异常放电，对不一致的结果讨论并达成共识。

1.2.3 脑电图分析 重新判读所有患者的脑电图，着重分析发作间期脑电图：(1)发作间期癫痫样放电(Interictal epileptiform discharges,IEDs)；(2)若IEDs在睡眠期较清醒期多，则定义为IEDs睡眠期占优；(3)脑波的分布方式分为：局灶性(异常波形局限于1～2个头皮电极)、脑区性(异常波形累及≥3个头皮电极)、一侧性(异常波形累及一侧大脑半球的多个头皮电极)、双侧性/广泛性(异常波形累及的头皮电极为双侧大脑半球的多个区域并相对广泛分布)、多灶性(在两个或两个以上不相邻部位，且不在同时间出现的异常脑波)。分析发作期脑电图的发作起始部位、波形、发作持续时间。

1.2.4 神经心理学评估 16岁以上患者采用中国修订韦氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised of China，WAIS-RC)[9]检测、6～16岁患者采用韦氏儿童智力量表第四版(Wechsler Intelligence Scale for Children-Fourth Edition，WISC-Ⅳ)2008年的 WISC-Ⅳ中文版[10]检测，<90分为低于平常，即合并智能损害；对于能配合的患者，采用简易智能状态检查量表(Mini-mental State test，MMSE)评估认知，以<27分定义为认知功能障碍，并根据受教育程度调整评分标准，若文盲以<17分、小学程度以<20分，中学程度以<24分定义为认知功能障碍[11]。将神经心理学评估中韦氏智力量表评分低于平常和(或)MMSE评分为认知障碍的患者归为神经心理损害组。

2 结 果

2.1 不同神经心理组临床资料比较 本研究共纳入68例符合入排标准的SHE患者，患者的平均年龄为(23.9±10.6)，范围4～61岁，其中52例男性(76.5%)。分为神经心理损害组31例(45.6%)，无神经心理损害组37例(54.4%)，两组间年龄、性别差异无统计学意义，组间均衡可比；神经心理损害组患者起病年龄较低，发作频率较高，存在IEDs睡眠期占优和潜在脑部疾患的患者比例较高(P<0.05)；两组间受教育程度、IEDs、IEDs多灶性分布、过度运动发作均处在睡眠期、FBTCS、家族史的比例及癫痫发作症状持续时间、目前服用AEDs数量的比较上无显著差异(P>0.05)(见表1)。

表1 研究对象的人口统计学、临床特征和脑电图特点比较

2.2 多因素Logistic回归分析结果 将基线分析中有统计学差异的变量纳入多因素Logistic回归模型，结果显示IEDs睡眠期占优、较高的发作频率是SHE患者神经心理损害的危险因素(P<0.05)；起病年龄高是SHE患者神经心理损害的保护因素(起病年龄低是危险因素)(P<0.05)；潜在脑部疾患对神经心理损害的影响未达到统计学意义(P<0.07)(见表2)。

表2 SHE患者神经心理损害的单因素及多因素Logistic回归分析

3 讨 论

我们的研究显示，45.6%的患者存在智力或认知功能损害，统计学分析表明，IEDs睡眠期占优、起病年龄低、较高的发作频率(每日多次～每日1次)是SHE患者神经心理损害的独立危险因素。

SHE作为一种独特的局灶性癫痫，发作主要出现于睡眠中，且常合并更多的微觉醒[12]。众所周知，睡眠可以重新激活神经元的学习活动，并进行记忆的再处理和巩固[13]。一项难治性局灶性癫痫患者的前瞻性研究发现，癫痫所导致的睡眠质量破坏会使记忆力和执行功能受损[14]。夜间癫痫样放电频繁的儿童的记忆力受损，癫痫患者夜间的IEDs通常发生在慢波睡眠期间，可能会干扰此睡眠阶段发生的神经可塑性改变并破坏睡眠记忆巩固[15,16]。一项对于局灶性癫痫患者的高密度脑电图研究也提示，发生在睡眠中的频繁IEDs破坏了睡眠的自我调节机制，导致白天的学习能力下降及认知损害[17]。这些研究均支持我们的发现，IEDs睡眠期占优是SHE患者神经心理损害的危险因素。

我们的结果表明，起病年龄低是SHE患者神经心理损害的危险因素，这一发现在很大程度上与先前的研究一致[18,19]。Berg[19]等发现，早期发病的癫痫儿童中41.7%伴不同程度的认知功能障碍，如发育迟缓、语言及学习能力障碍等。Berl[18]等认为癫痫儿童较正常儿童更难集中注意力，发病年龄越早的儿童运动速度越慢。一项基于社区人群的前瞻性队列研究也发现，癫痫发作控制不佳会损害认知功能，特别是婴儿期癫痫患者，而起病年龄的增加，癫痫发作控制不佳对认知的影响逐渐减小[7]。SHE患者中，发作频率高的患者的神经心理量表测试结果更差[6]。癫痫发作的控制可以改善认知功能和生活质量[20]。我们的研究得出类似的结论，较高的发作频率也是SHE患者神经心理损害的危险因素。

Licchetta[6]等对SHE患者的研究发现，潜在脑部疾患(MRI异常、出生缺氧史、神经系统查体阳性体征)与智力损伤正相关。在本组患者中也发现，合并神经心理损害的患者组中存在潜在脑部疾患的比例高，虽然在多因素回归模型中未达到统计学意义，但仍不能排除存在潜在脑部疾患对于SHE患者智力或认知功能的影响。仍需在更大样本量的纵向研究中进一步探究其关联。

本研究仍存在一定的局限，一是本研究中45.6%的患者存在智力或认知功能损害，比既往研究低(53.3%)[6]，其原因可能在于回顾性研究的限制，并未进行多领域的神经心理学测试，不能发现部分无主观神经心理损害的患者的细微神经心理变化。二是本研究基因检查的比例不高。由于两组的家族史并无显著差异，因为并未对遗传因素进行单独分析。三是本研究样本量相对不足，并不满足自变量事件数(Event per variable,EPV)的要求，因此结果可能不够稳健，但考虑到该疾病的罕见性，且结果具有一定的可解释性，因此依然可以提供影响SHE患者神经心理损害的危险因素的相对可靠的数据。未来可进行一项前瞻性的大样本研究进行验证，并比较SHE患者和其他癫痫人群的不同神经心理损害领域。

癫痫合并神经心理损害对患者生活、工作质量的影响不亚于癫痫发作本身。但可能由于大众对于神经心理损害的认识不足或患者的表现较轻微，大部分癫痫患者并未报告主观的神经心理损害。因此，充分的认识SHE患者合并的神经心理损害以及及早的识别易影响神经心理损害的相关危险因素，对改善患者的生活质量有较大的临床意义。