卒中后中枢痛胶质细胞的作用和分子机制

王少帅， 张新玲综述， 王君敏， 周思齐， 陈雪梅， 王 建校审

中枢性卒中后疼痛(central post stroke pain,CPSP)是一种脑血管意外后的慢性神经性疼痛综合征[1]，多在出血或缺血性脑卒中后6个月出现，CPSP约占卒中患者发病率的1%～14%[2]，由相应的缺血或出血性病变影响脊髓丘脑通路而引起的神经性疼痛综合征[3]，发病机制尚不清楚。其临床特征通常表现为感觉障碍、持续性或间歇性疼痛以及痛觉过敏、超敏，且缺乏有效治疗手段[4]。

1 CPSP发生发展的分子机制

目前关于CPSP发病机制的研究主要集中在神经炎症、去抑制和中枢敏化等方面。有研究认为CPSP导致的痛觉超敏主要是由中枢去抑制导致丘脑过度激活引起的，而痛觉过敏则是由神经元去分化引起的中枢敏化[5]。研究发现脑卒中后神经炎症可引起继发性脑损伤，通过激活小胶质细胞、大脑常驻巨噬细胞以及募集外周血白细胞至周围血肿区域[6]，释放促炎细胞因子引发神经炎症，造成脑水肿、血脑屏障破坏、神经功能损伤及铁沉积[7]，参与CPSP的产生和维持。并且脑出血后神经元凋亡可诱导中性粒细胞和白细胞浸润，进一步加重炎症损伤。促炎因子也可通过神经元-胶质细胞相互作用调节疼痛反应[8]。随着神经炎症在神经学领域的广泛研究，为CPSP作用机制的探索提供了新思路。

2 胶质细胞参与CPSP的发生发展(见表1)。

2.1 小胶质细胞 小胶质细胞是中枢神经系统(central nervous system，CNS)中主要的免疫细胞，在神经病理性疼痛的发病机制中起关键作用。活化的小胶质细胞可引发多种先天防御机制，包括毒性碎片的吞噬作用、抗原加工和呈递以及多种细胞因子的释放，促进CNS神经纤维的激活和敏化，导致疼痛传递增强[9]。此外，小胶质细胞激活产生的促炎细胞因子、活性氧中间体、蛋白酶和补体蛋白，造成神经元损伤。抑制小胶质细胞活化或增殖的靶向药理学干预措施可减轻神经性、炎症性和术后疼痛[10]，是CPSP疾病治疗中的重要策略。

2.1.1 P2X7/P2X4受体 P2X4/P2X7受体(P2X4/P2X7receptors,P2X4R/P2X7R)均表达于小胶质细胞表面，可被三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)或嘌呤核苷酸激活[11]。脑出血后ATP激活P2X7R可直接促进IL-1β的下游分泌，促进Ca2+释放导致谷氨酸能易化性降低，使大脑前扣带回皮质和内侧丘脑区神经元出现高兴奋性导致CPSP产生[12]。丘脑出血后脑组织损伤，活化的小胶质细胞表面的P2X4R激活导致p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化，使脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)释放，出现机械痛和热痛敏异常[13]。因此认为小胶质细胞上P2受体家族的激活可能是导致CPSP痛觉过敏的原因。

2.1.2 CX3C趋化因子受体1(CX3CR1) CX3C趋化因子受体1(CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1)主要表达于小胶质细胞[14]。研究发现在 CX3CR1 敲除小鼠中可观察到神经元兴奋性突触后电位异常、突触传递能力减弱及突触重建缺陷等[15]，提示胶质细胞的激活常常伴随神经元活性的改变。因此，对神经炎症的治疗要同时调节多种细胞共同发挥抗炎作用，缓解疼痛的产生。在脑出血的研究中发现使用CX3CR1的特异性抑制剂PLX3397可以有效剔除CNS的胶质细胞，从根本上抑制脑内胶质细胞的聚集以及外周免疫细胞的浸润，缓解脑损伤[16]。

因此本综述提出假设选择CX3CR1的特异性抑制剂PLX3397剔除卒中后小胶质细胞是否也可以有效缓解CPSP的产生？小胶质细胞P2X4和P2X7受体和CX3CR1可能成为治疗CPSP的潜在靶点。聚焦小胶质细胞可能成为治疗CPSP的新方向。

2.2 星形胶质细胞 在CNS损伤疾病中，星形胶质细胞参与形成血脑屏障，限制炎性细胞进入脑实质，可抑制神经炎症反应[17]。因此，研究CPSP模型中星形胶质细胞在神经炎症中至关重要。

2.2.1 基质细胞衍生因子1(SDF1/CXCL12) CPSP模型中基质细胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1/chemokine C-X-C motif chemokine 12，SDF1/CXCL12)由活化的星形胶质细胞释放，通过与其受体CXCR4信号结合，促进早期的神经元持续释放促炎症介质TNF-α、IL-6和IL-1β，激活小胶质细胞，并参与小胶质细胞-星形细胞-神经元相互作用引起的神经炎症微环境维持CPSP[18]。

2.2.2 缝隙连接蛋白43(Cx43) 缝隙连接蛋白43(Cx43)是星形胶质细胞特异性连接蛋白，也可以作为星形胶质细胞激活的转换分子，释放ATP和谷氨酸等星形胶质细胞激活介质，导致炎症反应产生[19]。脑出血时，血红蛋白刺激Cx43磷酸化导致星形胶质细胞构象发生变化，下调Cx43从而抑制星形胶质细胞的增殖分化[20]。

2.2.3 G-蛋白偶联受体(GPCRs) 星形胶质细胞表达多种G蛋白偶联受体(GPCRs)， GPCRs的活化可影响突触活动和可塑性，调节该信号可能有助于维持长期的神经性疼痛[21]。DHA是一类G蛋白偶联受体的配体，在局灶性脑缺血后DHA可能是通过激活提高细胞存活率的信号级联来实现细胞存活和长期修复，从而有效改善行为缺陷，减少梗死体积和水肿[22]。

2.2.4 白细胞介素-17(interleukin-17，IL-17) 研究发现在不同CNS炎症状态中可检测到IL-17，并参与多发性硬化和自身免疫性脑脊髓炎相关的神经病理性疼痛[23]。IL-17A可以通过诱导小胶质细胞自噬相关蛋白5(autophagy related 5，ATG5)和ATG7的自噬，从而促进炎症反应，也可以直接导致内皮细胞释放趋化因子，从而增加白细胞迁移、血脑屏障通透性，造成大脑损伤[24]。

在脑卒中模型中星形胶质细胞上Cx43、GPCRs、IL-17均可参与神经炎症反应或直接调节神经病理性疼痛，我们推断星形胶质细胞上的多种分子靶点可能参与与调节CPSP的发生发展。

2.3 少突胶质细胞 少突胶质细胞约占全部胶质细胞的5%～10%[25]，脊髓损伤时少突胶质细胞过度增生释放大量IL-33激活ST2受体介导的脊髓小胶质细胞与神经病理性疼痛细胞内信号传导途径[26]。腹腔注射重组IL-33可减轻脊髓脱髓鞘损伤，减少T细胞浸润和促炎因子TNF-α在脊髓中的表达[27]。目前丘脑出血研究中少突胶质细胞是否参与CPSP的产生尚未见报道，通过研究少突胶质细胞表面不同分子靶点在疼痛中的作用，是CPSP的研究和治疗提供新方向。

表1 胶质细胞参与疼痛的分子机制

3 小 结

本文综述了3类胶质细胞参与疼痛的分子靶点及其与神经元之间的相互作用，阐明了胶质细胞参与CPSP的神经炎症发病的机制，为CPSP的病理机制研究提供了新方向，为开发更为有效的CPSP药物提供新的可能性，抗炎治疗可能是脑出血后CPSP一种潜在的治疗策略。铁死亡、细胞自噬、焦亡是近年发现的新型细胞死亡形式。在脑出血后期，活化的小胶质细胞分解血红蛋白产生过多亚铁，引发神经炎症反应[28]。铁死亡是否参与CPSP的发生发展，值得深入探讨。在创伤性脑损伤急性期，炎症及焦亡相关蛋白(caspase-1、GSDMD)增加，消除caspase-1后可明显抑制创伤性脑损伤引起的焦亡[29]。通过抑制细胞焦亡减轻神经病理性疼痛，同样值得探讨。另外，ICH后的细胞自噬可诱导小胶质细胞激活参与ICH后炎症反应,通过调节细胞自噬功能可缓解疼痛症状[30]。在卒中后自噬是否参与和调节CPSP发生发展有待进一步研究。