心房颤动冷冻球囊或射频导管消融术后新发无症状脑梗死的发生情况及预后

卢文杰，潘亮，王玺，陈晓杰，陈英伟，李然，韩战营，秦小飞，孙国举，邱春光

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一[1]，脑卒中及血栓栓塞是其最主要的危害，致死致残率高。随着经皮导管消融技术的发展，导管消融治疗被广泛应用于药物治疗无效的房颤患者[2]。环肺静脉隔离（pulmonary vein isolation，PVI）是房颤导管消融的主要术式，其中冷冻球囊消融（cryo-balloon ablation，CBA）和射频导管消融（radiofrequency catheter ablation,RFCA）是目前应用最广泛的两种方式。然而，近年来的研究发现，1.7%～38.0%的房颤患者导管消融术后脑部MRI 检查发现新的缺血性病变但无明显神经系统症状，这种现象称为无症状脑梗死（asymptomatic cerebral infarction,ACI）或隐匿性脑梗死[3]。ACI 患者虽无典型临床表现，但ACI 与认知功能衰退、痴呆、再发脑梗死、远期死亡密切相关[4-5]。本研究旨在对比房颤患者CBA 与RFCA 术后新发无症状脑梗死（new-onset asymptomatic cerebral infarction,NACI）的发生率，并探究NACI 的危险因素及预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性、单中心、随机对照研究，连续纳入2017年7月至2019年6月于郑州大学第一附属医院心血管内科拟行消融治疗且符合纳入和排除标准的房颤患者。采用完全随机分组法分为CBA组和RFCA组，对MRI 影像评价者设盲。术前和术后24 h 内行头颅3.0T MRI 检查，记录基线、术中和术后资料。此研究方案经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，所有患者的个人信息均妥善保存，并在数据分析时隐去。

纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）经动态心电图或体表心电图确诊的房颤且有导管消融适应证的患者[1]。排除标准：（1）存在未合理纠正的继发性房颤病因；（2）严重心力衰竭；（3）3 个月内发生过急性冠状动脉综合征；（4）心腔内存在血栓；（5）不宜进行MRI 检查者；（6）已知的神经系统异常者。

1.2 手术过程

房间隔穿刺成功后，按照患者的体重经鞘管注入肝素100 U/kg，每小时追加1 000 U，每30 min 检测活化凝血时间（ACT），ACT 维持在300～400 s[6]，直至撤出左心系统全部器械。

CBA：行双侧肺静脉造影，使用28 mm 第二代冷冻球囊导管（Arctic Front Advance Cardiac Ablation Catheter，美敦力公司，美国）封堵肺静脉前庭，造影提示封堵良好后行冷冻消融，每次持续180 s。依次进行各肺静脉的冷冻消融并起搏验证是否双向电隔离，术者视具体情况行左心房顶或房间隔冷冻消融。观察30 min，根据电传导是否恢复给予补消融。

RFCA：采用SMARTTOUCH®射频消融导管（强生公司，美国）及CARTO®3 标测系统（强生公司，美国）。CARTO 指导下行左心房重建，后施行PVI。对于单纯PVI 无法终止的房颤，术者视情况联合线性消融、心房复杂碎裂电位消融等。

若消融结束时仍存在房颤，予胺碘酮150 mg静脉注射，未恢复窦性心律者予咪达唑仑诱导麻醉后行同步电复律（双向，150 J）。

1.3 研究终点和定义

本研究的主要观察指标为房颤消融术后NACI。NACI 定义：对比术前、术后头颅MRI 结果，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）上新发高信号病灶而无神经系统功能障碍，经3 位有资质的神经内科医师、影像学医师综合评定。术后每个月进行临床随访，随访1年，主要记录房颤有无复发和脑血管不良事件（包括死亡、缺血性脑卒中、血管性认知障碍）。消融3 个月后发生的房颤、心房扑动、房性心动过速，如持续时间≥30 s，视为房颤复发，其中术后3 个月至1年内复发为晚期复发[1]。血管性认知障碍参照《血管性认知障碍诊治指南》[7]，由神经内科医师协助诊断。

1.4 统计学方法

采用R 语言3.6.3 版本（http://www.r-project.org）进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal Wallis 秩和检验。计数资料以频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率检验。采用二元Logistic 回归模型分析NACI 的危险因素。应用log-rank 检验对比两组患者1年随访期间的房颤复发率，并以Kaplan-Meier 生存曲线展示。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基线特征

符合纳入和排除标准的患者共267例，随机分为CBA组（n=133）和RFCA组（n=134）。研究流程见图1。267例患者的平均年龄为（58.31±8.97）岁，其中男性209例（78.28%），76例（28.46%）有脑卒中史。所有患者均应用直接口服抗凝药（DOAC）。两组患者的基线一般情况、合并疾病、口服药物等资料的差异均无统计学意义（P均＞ 0.05），具体情况见表1。

图1 研究流程图

表1 两组患者的基线特征比较[例(%)]

2.2 两组患者术中参数及术后NACI 发生情况比较（表2）

表2 两组患者术中参数及术后新发无症状脑梗死发生情况比较[例(%)]

CBA组手术时间短于RFCA组[（89.20±12.07）min vs.（108.40±23.02）min，P＜0.001]，但X线曝光时间较长[（10.77±4.30）minvs.（4.65±2.24）min，P＜0.001]。两组电转复、心动过缓、心包填塞发生率差异均无统计学意义（P均＞0.05）；CBA组5例（3.76%）患者发生一过性膈神经麻痹，手术结束时均已恢复。CBA组和RFCA组的NACI 发生率差异无统计学意义（15.04% vs.12.69%，P=0.578）。

2.3 两组患者1年随访期间房颤复发率及不良事件发生情况比较

共255例（95.5%）患者完成临床随访，平均随访（361.26±29.31）d，房颤复发64例（25.10%）；CBA组和RFCA组房颤复发率分别为24.19%（30/124）和25.95%（34/131），组间差异无统计学意义（OR=0.911，95%CI：0.516～1.605，P=0.746），logrank 检验P=0.750（图2）。

图2 两组患者心房颤动消融术后1年累积复发率比较（Kaplan-Meier 生存曲线）

2.4 房颤消融术后发生和未发生NACI 的患者1年随访期间不良脑血管事件发生情况比较（表3）

表3 心房颤动消融术后发生和未发生NACI 的患者1年随访期间不良脑血管事件发生情况比较[例(%)]

1年随访期间，房颤消融术后发生NACI 的患者中缺血性脑卒中的发生率高于未发生NACI的患者（10.81%vs.1.83%，OR=6.485，95%CI：1.546～27.195，P=0.011），死亡率（2.70% vs.0.46%，OR=6.028，95%CI：0.369～98.547，P=0.208）和血管性认知障碍发生率（5.41% vs.1.38%，OR=4.095，95%CI：0.661～25.389，P=0.130）有高于未发生NACI患者的趋势，但差异均无统计学意义。

2.5 房颤消融术后NACI 的危险因素分析（图3）

图3 心房颤动消融术后新发无症状脑梗死危险因素的二元Logistic 回归分析

二元Logistic 回归分析显示，既往脑卒中史（OR=3.113，95%CI：1.444～6.714）、术中电转复（OR=3.148，95%CI：1.388～7.138）和手术时间（OR=1.027，95%CI：1.005～1.050）均与NACI 发生风险增加有关（P均＜0.05）。

3 讨论

既往研究显示，消融相关NACI 的发生率从1.7%至38.0%不等[3,8]，如此大的发生率区间可能与MRI 中ACI 判定方法不同有关[9]。DWI 序列可在发病后数分钟检测到脑缺血，而液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）延迟显像，在较大的梗死灶中达20 h 甚至更长时间才表现为阳性。但DWI序列在第2～4 d，病灶可能会消失；而FLAIR 序列可在几个月内显示病变，但多数ACI体积小，即使延迟也不能呈现阳性。因此，FLAIR序列与DWI 序列可能常出现不匹配[10-11]。更高的空间分辨率、更强磁体的MRI 可能会更灵敏地检测到ACI[12]。本研究定义的NACI 为消融术后24 h行3.0T MRI 检查新发的DWI 像高信号改变，兼顾DWI 序列特点和检测灵敏度，亦符合当前专家共识的建议[13]。本研究纳入的267例患者接受消融治疗后，共37例（13.9%）发生NACI。虽采用的NACI判定方法较既往研究更为敏感，但所有患者均口服DOAC 且术中ACT 始终维持在300～400 s，可能降低了NACI 的发生风险[14-15]，因此，NACI 发生率仍处于既往文献报道的中等水平。

房颤消融术后出现NACI 的可能机制包括：（1）操作过程中血栓、气栓等可能带入左心系统，器械在左心房中停留较长时间亦可诱发血栓栓塞形成；（2）电转复过程中机械损伤[16]，及恢复心房正常收缩后，可引起左心房微小血栓（虽术前行经胸超声心动图、经食道超声心动图或左心房重建，仍无法完全排除其存在）脱落；（3）消融本质为局部组织损伤，无论加热还是冷冻都可能进一步激活凝血。本研究Logistic 回归分析亦发现，既往脑卒中史、术中电转复和手术时间长均增加NACI 的发生风险。因此，更加细致的操作、缩短手术时间、围术期抗凝和术中充分肝素化可能会降低NACI 发生风险[17]。

本研究中，NACI 患者的1年缺血性脑卒中发生率高于未发生NACI 者，前者死亡率和血管性认知障碍发生率也有升高的趋势。ACI 可被视为脑血管疾病的一部分，ACI 患者是脑卒中或认知障碍、痴呆症高风险人群[18]。Liebetrau 等[5]发现，在239例85岁老年患者中，ACI 与痴呆症和3年死亡率相关。随着观察时间延长，本研究中两组的不良事件发生率差异可能会更加显著。

局限性：本研究为单中心临床研究，可能因术者经验、手术设备等因素而影响研究结果。消融前后及随访时未进行神经认知功能测试，且未将其列入不良事件，可能低估NACI 的不良预后。

总之，本研究发现，房颤患者CBA 与RFCA 术后NACI 的发生率无明显差异。既往脑卒中史、术中电转复和手术时间较长是房颤消融术后NACI 的危险因素，而NACI 的发生可能与不良预后相关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突