丹红注射液治疗CKD伴低氧血症COPD患者的临床疗效观察

2021-08-04何媛李冬生李月红

天津医药 2021年7期

何媛，李冬生，李月红

随着医学技术的进步及慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）早期宣教和体检筛查的加强，CKD确诊患者逐年增多［1］。常规西医治疗CKD的疗效确切但是病情容易反复。因此中西医结合成为探索CKD治疗的新方向，其中活血化瘀法对于肾脏疾病血瘀证患者有较好的疗效。丹红注射液主要成分是丹参和红花，作为活血化瘀药物的代表，在肾脏疾病治疗中发挥重要作用［2-3］。临床观察发现，CKD患者合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）日益增多，一项基于中国台湾地区全民健康保险研究数据库（NHIRD）进行的队列研究显示，晚期CKD 患者COPD 并发率约为5.6%（1 863/33 399），COPD增加了晚期CKD患者，尤其是老年和男性患者的死亡风险［4］。然而，目前对于CKD 伴低氧血症COPD 患者的研究相对缺乏，有关中西医结合用于治疗CKD 伴低氧血症COPD 患者临床疗效的研究相对较少。本研究旨在探讨丹红注射液联合常规治疗用于CKD 伴低氧血症COPD患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2018 年9 月—2020 年6 月于天津市中西医结合医院呼吸与危重症医学科和肾脏内科住院治疗的CKD伴低氧血症COPD患者的临床资料。纳入标准：（1）符合2012 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的“慢性肾脏疾病评估和管理的临床实践诊疗指南”［5］中CKD的标准并且既往有慢性肾小球肾炎病史。（2）符合2017年慢性阻塞性肺疾病全球防治创议（GOLD）指南［6］中COPD 的诊断标准并且血气分析结果显示为低氧血症。（3）符合慢性肾脏病中医证候［7］。（4）年龄≥18岁。排除标准：（1）病情危重的CKD。（2）需要机械通气。（3）CKD4、5 期或需要行透析治疗。（4）对丹红注射液使用存在禁忌。有出血倾向者、对丹红注射液过敏者、孕妇及哺乳期妇女。（5）进行血气分析前6 h 吸氧。（6）贫血。（7）曾患结缔组织病等慢性疾病。（8）心功能Ⅲ/Ⅳ级。根据纳入标准和排除标准筛选出100 例CKD 伴低氧血症COPD的病例作为研究对象，根据治疗方法不同分组，其中常规治疗组（来源于呼吸与危重症医学科）和丹红注射液组（来源于肾脏内科）各50例。2组患者在性别、年龄、体质量和CKD分期构成方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准。

Tab.1 Comparison of basic information between the two groups of patients表1 2组患者基线资料的比较

1.2 治疗方法常规治疗组参照2012年KDIGO慢性肾脏疾病评估和管理的临床实践诊疗指南［5］以及2017 年GOLD 慢性阻塞性肺疾病治疗指南［6］，进行利尿消肿、抗炎、止咳化痰、解痉平喘等对症治疗。丹红注射液组在常规治疗基础上，静脉滴注丹红注射液（山东步长制药有限公司生产，10 mL/支），3支/次，1次/d，共14 d。

1.3 指标收集及疗效判定标准

1.3.1 治疗前后的实验室检查收集2 组患者治疗前后的静脉血及动脉血检查结果：血气分析指标包括氢离子浓度（pH）、动脉血二氧化碳分压［p（CO2）］、动脉血氧分压［p（O2）］。肾功能指标包括尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、尿酸（UA），血β2微球蛋白，血清胱抑素C。肝功能指标包括丙氨酸转氨酶（ALT）、谷氨酰转移酶（GGT）、直接胆红素、总蛋白。其中血气分析、肾功能指标用于药物疗效评价，肝功能指标用于药物安全性评估。

1.3.2 治疗前后中医证候总积分评价将患者的13个中医证候按严重程度分别计0～3 分，分数越高，证候越严重［7］。分别计算2组患者治疗前后主要症状和次要症状积分总和，并进行比较。主要症状包括畏寒肢冷、倦怠乏力、气短懒言、腰膝酸软、食少纳呆、脘冷喜热饮或泛吐清水。次要症状包括腰部冷痛、脘腹胀满、大便不实、夜尿清长、面色晄白或黧黑、发脱齿摇、性功能减退。

1.3.3 治疗后中医主要证候治疗总有效率显效：中医证候总积分减少≥70%；有效：中医证候总积分减少≥30%，且＜70%；无效：中医证候总积分减少＜30%。比较2 组患者显效、有效、无效例数，并计算治疗总有效率。治疗总有效率=（显效+有效）/总例数×100%［7］。

1.3.4 评价治疗前后低氧血症改善情况p（O2）改善率=［治疗后p（O2）-治疗前p（O2）］/治疗前p（O2）×100%，根据欧洲药物评审组织发布的《非劣效界值选择的指导原则》［8］，笔者将p（O2）改善率≥15%设定为低氧血症改善，比较2 组间低氧血症改善是否有差异。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验或Mann-WhitneyU检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后血气分析结果比较治疗前，2组pH、p（CO2）、p（O2）比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组pH、p（CO2）、p（O2）均处于正常范围；但与常规治疗组比较，丹红注射液组p（O2）升高，p（CO2）降低（P＜0.05），而 pH 差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，2组治疗后p（O2）显著升高，p（CO2）降低（P＜0.01），pH治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2 2 组治疗前后血 BUN、Cr 和 UA 比较 2 组血BUN、Cr、UA 治疗前差异均无统计学意义（P＞0.05）。常规治疗组治疗后BUN、UA 显著降低（P＜0.01），Cr 治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）；丹红注射液组治疗后BUN显著降低（P＜0.01），Cr、UA治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.3 2 组治疗前后血β2 微球蛋白和血清胱抑素C比较治疗前，2 组血β2 微球蛋白和血清胱抑素C差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，与常规治疗组比较，丹红注射液组血β2微球蛋白和血清胱抑素C均显著降低（P＜0.05）。2组内治疗后血β2微球蛋白和血清胱抑素C均低于治疗前（P＜0.01），见表4。

2.4 2 组治疗前后中医证候总积分比较治疗前，常规治疗组（14.82±3.71）和丹红注射液组（14.76±3.55）中医证候总积分差异无统计学意义（t=0.083，P＞0.05）；治疗后，相比常规治疗组（13.02±3.72），丹红注射液组（11.08±3.40）中医证候总积分显著降低（t=2.724，P＜0.01）。常规治疗组和丹红注射液组治疗后中医证候总积分较治疗前显著降低（t分别为6.874和10.947，P＜0.01）。

2.5 2 组完成治疗后中医证候疗效评定比较根据中医证候疗效标准评价，常规治疗组显效5例、有效21例、无效24例，总有效率52.00%；丹红注射液组显效9例、有效28例、无效13例，总有效率74.00%。丹红注射液组疗效优于常规治疗组，差异有统计学意义（Z=2.268，P＜0.05）。

2.6 2 组治疗前后低氧血症改善程度比较治疗完成后，丹红注射液组低氧血症改善28 例（56.00%），较常规治疗组的17 例（30.00%）改善情况显著提高（χ2=4.889，P＜0.05）。

2.7 2 组治疗安全性分析治疗前后2 组内和2 组间肝功能相关指标ALT、GGT、直接胆红素、总蛋白差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

3 讨论

中医认为慢性肾脏疾病是由于正气亏虚，风寒湿热毒等邪气侵袭引发［9］。陈以平教授提出“湿热胶着成瘀”观点，认为影响肾脏疾病发生、发展的关键因素是“湿热”［10］。有研究者认为“湿热瘀血”是慢性肾炎的主要病理表现，湿热胶着可加重水肿、血尿、蛋白尿等症状，使慢性肾病反复发作，迁延不愈［11］。因此，在慢性肾炎的治疗的过程中，针对不同症候，在治本的同时应辅以清热解毒、利水除湿、活血化瘀的治疗［11］。

Tab.2 Comparison of arterial blood gas before and after treatment between the two groups表2 2组患者治疗前后血气分析结果对比分析（n=50，±s）

＊P ＜0.05,＊＊P ＜0.01；1 mmHg=0.133 kPa

组别pHp（CO2）（mmHg）p（O2）（mmHg）治疗前治疗后t2治疗前治疗后t2治疗前治疗后t2常规治疗组7.38±0.577.37±0.610.79943.44±10.4442.26±10.468.914＊＊73.62±6.0281.37±3.8923.250＊＊丹红注射液组7.37±0.647.36±0.640.24742.75±11.4037.50±12.535.489＊＊73.64±4.3983.18±3.0930.204＊＊t10.7890.3530.3172.057＊0.0182.576＊＊

Tab.3 Comparison of BUN,Cr and UA before and after treatment between the two groups表3 2组患者治疗前后BUN、Cr和UA对比分析（±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

组别nBUN（mmol/L）C（rμmol/L）UA（μmol/L）治疗前治疗后t2治疗前治疗后t2治疗前治疗后t2常规治疗组506.78±1.265.43±1.645.475＊＊86.78±13.5686.50±11.971.225327.85±77.80317.59±77.9517.176＊＊丹红注射液组507.30±1.535.60±1.234.911＊＊90.40±14.0390.46±13.110.333300.84±65.85300.40±73.870.314 t10.8530.5080.8090.9021.8741.132

Tab.4 Comparison of blood β2 and serum cystatin C before and after treatment between the two groups表4 2组患者治疗前后血β2微球蛋白和血清胱抑素C对比分析（±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

组别n血β2微球蛋白（mg/L）血清胱抑素C（mg/L）治疗前治疗后t2治疗前治疗后t2常规治疗组503.61±1.143.41±0.995.492＊＊1.88±0.251.49±0.2543.487＊＊丹红注射液组503.74±0.973.01±0.8010.456＊＊1.89±0.511.29±0.4928.138＊＊t10.6502.211＊0.1462.481＊

Tab.5 Comparison of liver function before and after treatment between the two groups表5 2组患者治疗前后肝功能对比分析（n=50，±s）

均P＞0.05

组别ALT（U/L）GGT（U/L）直接胆红素（μmol/L）总蛋白（g/L）治疗前治疗后t2治疗前治疗后t2治疗前治疗后t2治疗前治疗后t2常规治疗组21.12±3.1320.12±4.351.06039.12±3.2337.56±4.021.0524.11±1.194.28±1.081.53473.12±9.1171.23±11.451.256丹红注射液组17.23±4.1218.23±5.672.05136.23±3.1138.23±2.151.1024.25±1.034.15±1.341.29872.55±10.6570.34±12.540.387 t11.8131.6751.5251.0301.6501.5201.5161.081

活血化瘀的代表药物丹红注射液是由丹参和红花两种中药成分提取而成，主要药理成分包括丹参酮、丹参酚酸、丹参酸、丹参素、红花黄色素、儿茶酚和红花酚苷等，具有活血化瘀、通脉舒络的功效［12-13］，临床常用于治疗冠心病、心绞痛、脑供血不足等心脑血管系统疾病［14-15］。基础研究表明，丹参酚酸可通过降低肾皮质细胞内的钙离子浓度、减少内皮素的合成与释放，进而舒张肾脏血管，提高肾脏血流灌注，丹参酮可以保护血管内皮减少损伤［16］。另一方面，红花的有效成分红花黄色素和红花苷均有抑制血小板聚集、降低血液黏稠度、改善微循环、扩张小动脉等功能［17］。综合以上两方面，丹红注射液能够增加肾脏的微循环，改善肾脏血流动力学的异常，提高肾小球的滤过能力，减少尿蛋白的排泄，对肾脏具有多种保护作用［2］。任松等［18］通过Meta分析发现，丹红注射液可改善CKD患者蛋白尿以及肾功能。此外，丹红注射液还可以改善COPD 及特发性肺纤维化患者的临床症状及低氧血症［19-20］。研究发现丹红注射液可能通过扩张动静脉及毛细血管，减轻内皮细胞损伤及炎性反应，降低肺动脉高压，改善心肺功能，进而提高p（O2），降低p（CO2）；还可通过增强肺内巨噬细胞吞噬功能，抑制杯状细胞增生，调节黏液分泌，改善肺通气功能［19］。

本研究发现,丹红注射液组和常规治疗组治疗后CKD伴低氧血症COPD患者肾功能及血气分析均较治疗前有所改善。相比常规治疗组，丹红注射液组p（O2）在治疗后显著升高，p（CO2）在治疗后显著下降，且丹红注射液组患者低氧血症改善率较高。此外，与常规治疗组相比，丹红注射液组可降低CKD伴低氧血症COPD 患者中医证候积分，改善临床症状。由此可见，丹红注射液可以改善CKD伴低氧血症COPD患者肾功能、体内缺氧环境及临床症状。

CKD 伴低氧血症COPD 患者不仅因为肾素-醛固酮-血管紧张素系统的激活，导致肾血管收缩，血流量减少，肾缺血、缺氧，而且持续性慢性的低氧又进一步引起肾素及血管紧张素上调，造成血管活性物质间的平衡紊乱，继而更加剧了低氧［21］。有研究表明低氧血症对于慢性肾脏疾病有较大影响，改善缺氧可在一定程度上恢复患者肾脏的功能，减轻蛋白尿、血尿等［22］。本研究发现丹红注射液在改善CKD合并COPD患者肾脏微循环的同时可以改善肺通气及心肺功能，改善肾功能及低氧血症。

本研究反映了中西医结合治疗慢性肾脏疾病的优势，但是本研究为回顾性研究，样本量较小，同时低氧血症影响肾功能的具体机制不清楚。丹红注射液通过何种分子通路增加氧供、改善缺氧状态仍不清楚，有待深入研究。