经尿道铥激光汽化切除术联合高选择膀胱动脉化疗栓塞术治疗高龄、高危浸润性膀胱癌的临床研究

李晶磊 马宇杰 刘会锋

膀胱癌是泌尿系最常见的肿瘤，其发病率逐年增高，其中肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)占20%，目前标准的治疗方案为根治性全膀胱切除术+同期淋巴结清扫，但部分患者为高龄、多次复发、合并心、脑、肺多种疾病，无法耐受手术或无法接受尿流改道，患者保留膀胱的愿望强烈，目前对此类患者的治疗较为棘手，治疗方法仍处于探索中[1]。我院采用铥激光汽化切除联合高选择性膀胱动脉栓塞治疗高龄、高危浸润性膀胱癌22例，取得良好效果，现报告分析如下。

对象与方法

一、一般资料

选取2014年10月到2018年3月我院收治的45例高龄、高危膀胱癌患者，其中男28例，女17例，年龄63～85岁，平均72.7岁。纳入标准：①浸润性尿路上皮癌，分期为T2～3N0M0；②患者高龄、多次复发、多发膀胱癌或初发但病理分级较高；③患者合并多种内科疾病，体质差，难以承受膀胱全切手术风险；④主观不愿接受膀胱全切或尿流改道者。其中43例患者首发症状为肉眼血尿，25例中、重度贫血。45例患者中18例为多次电切后复发膀胱癌，35例合并较严重的心脑血管疾病、肾积水、糖尿病等，无法耐受膀胱全切的手术创伤及并发症，13例不愿行膀胱全切，但经评估45例患者均可耐受和接受铥激光汽化切除术。31例为多发肿瘤，14例单发，肿瘤直径1.5～4.5 cm。将45例患者根据治疗方式不同分为A组(观察组)22例和B组(对照组)23例，所有患者术前沟通均拒绝或不能耐受根治性膀胱切除术，要求保留膀胱，均签署手术同意书。

二、治疗方法

A组(观察组)：先行选择性膀胱动脉栓塞化疗，每月1次，连续3个月，首次膀胱动脉化疗后1周内可行膀胱肿瘤铥激光汽化切除术，术后常规膀胱灌注化疗。B组(对照组)：行单纯膀胱肿瘤铥激光汽化切除术，术后膀胱灌注化疗方法同A组。具体方法如下。

1.超选择性膀胱动脉栓塞化疗：采用经典的Seldinger方法，患者摆好体位(37°斜位，头侧15°)，消毒并局麻成功后经皮穿刺进入右侧股动脉，先行双侧髂内动脉造影，显像出膀胱动脉、肿瘤供应动脉路线图，并结合术前膀胱镜探查情况，超选择性使用2.7F微导管进入膀胱动脉及肿瘤供血动脉，再次行造影显像，然后将微导管放置动脉入口，缓慢注入卡铂300～400 mg，阿霉素50～60 mg，注射压力为2 069 kPa，速率为0.5～1 ml/s，完成后应用明胶海绵颗粒栓塞双侧膀胱动脉及肿瘤供血动脉，并观察有无返流情况，严密监测，术后常规给予充分水化、利尿、保肝、护胃等药物。

2.经尿道铥激光膀胱肿瘤汽化切除术：全麻后摆截石位，先应用膀胱镜检查，了解肿瘤数目、大小、位置等，切除肿瘤时，先在肿瘤边缘0.5～1.0 cm环形标记，然后沿标记线汽化至浆膜层，连同肌层剥离，甚至可以达到膀胱外脂肪，使周围基底部再次汽化，并止血，小的分散肿瘤，直接汽化，若遇到较大瘤体可分割切除。取出标本，按照部位逐个登记，最后在切除后的病灶基底部再次留取标本。

3.术后膀胱灌注化疗及随访方式：两组患者术后均常规行膀胱灌注化疗，依据《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南(2014版)》，使用盐酸吡柔比星50 mg/次，1次/周，连续8次，然后1次/月，共10次。随访2年。随访方法：每3个月返院行膀胱镜检查，准确记录膀胱内情况，另包括盆腔磁共振、尿脱落细胞学检查、肺部CT检查等，以了解膀胱内肿瘤复发及全身情况。

三、观察指标

1.手术及术后相关指标：术中出血总量、肿瘤切除时间、术后尿管留置时间、住院总时间，计算出平均值；其中术中出血量(ml)=(术前Hb-失血后Hb)/术前Hb×体重(kg)×7%。同时记录术后并发症及不良反应发生情况，如：血小板下降、胃肠道反应、臀部疼痛、下肢运动感觉及排尿症状等；记录术前术后患者疾病分期、病理分级变化情况。

2.随访指标：计算术后6、12、24个月的复发率、2年内的总体生存率(overall survival, OS)和无复发生存率(relapse free surcical, RFS)。

四、统计学方法

结 果

一、两组术中出血量、手术时间、尿管留置时间和住院天数比较

A组的术中出血量小于B组，手术时间、尿管留置时间和住院天数均比B组相对应的手术时间、尿管留置时间和住院天数短，两组差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 手术相关指标比较

二、两组复发率比较

A组6、12、24个月的复发率均低于B组，两组差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 患者2年内复发率比较[例(%)]

三、两组生存率和生存时间比较

所有患者随访2年，A组的12、24个月RFS和平均无复发生存时间[(22.3±1.4)个月vs (18.4±1.7)个月,t=3.48,P=0.00]均高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；但2年内的OS和平均总体生存时间[(22.8±1.8)个月vs (21.4±1.5)个月,t=0.91,P=0.35],两组差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 RFS及OS比较[例(%)]

四、不良反应及并发症发生情况

A组患者动脉化疗后的不良反应：白细胞及血小板降低5例、轻度脱发10例、轻度恶心呕吐9例、穿刺部位血肿5例、排尿困难13例，相比全身化疗而言，不良反应较轻，均可耐受，且对症治疗1～2周后均恢复，未留下后遗症。术后并发膀胱穿孔：A组2例，B组3例；膀胱出血：A组0例，B组3例。

五、术前、术后疾病分期及病理分级变化

A组中术后和术前病理比较，T3期降至T2期6例，T2期降为T1期1例，肿瘤分期下降的比例为31.8%(7/22)；高级别降为低级别5例，病理分级下降的比例为22.7%(5/22)，B组中未发现术前、术后病理降期、降级的情况。

讨 论

膀胱癌中90%以上为尿路上皮癌，有易复发、多病灶等特点，其影响因素有遗传、吸烟、化工原料等[2]，临床表现多为无痛性血尿、尿频或排尿困难等，发病多为老年患者，预后差[3]。

无淋巴结转移的MIBC的标准术式为根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫，可明显降低复发率、延长患者生存期，有研究报道T2、T3期术后5年生存率为30%～70%，但老年患者行膀胱切除术的早期并发症发生率可达38.6%～64.0%，后期并发症发生率高达 16.4%～42.0%，术后30 d内病死率为2%～6%[4]，此手术创伤大、风险高、术后并发症多，对于高龄、高危患者难以接受。高龄、高危患者多合并内科疾病，体质差，如不积极治疗，病情很快会恶化，大约86.1%的患者1年内死于肿瘤扩散，治疗较为困难[5]。随着介入技术和化疗药物的发展，保留膀胱的综合治疗方案越来越多的运用到高龄、高危浸润性膀胱癌的治疗上，膀胱的保留率逐渐增高[6]。保留膀胱的主要方式为经尿道膀胱肿瘤切除术(transurthral bladder tumer resection, TURBT)+全身化疗或局部放疗、膀胱部分切除+全身化疗、TURBT+双侧髂内动脉化疗栓塞等方式，均有不同的病例选择、方案组合、药物剂量，并没有统一方案[7]。

周俊等[8]研究证实术前行动脉栓塞化疗可明显降低浸润性膀胱癌术后的肿瘤复发，对中高龄、难治性膀胱癌患者可明显获益。Shipley等[9]研究了保留膀胱的多元化治疗方案在T2～T4期浸润性膀胱癌中的应用，发现经尿道膀胱肿瘤电切联合全身、膀胱动脉栓塞化疗等方法取得的5、10年生存率与同期的膀胱癌根治性切除术类似。

本研究中我院应用铥激光切除术联合高选择性膀胱动脉栓塞化疗术治疗高龄、高危浸润性膀胱癌，取得了良好疗效，其在手术时间、术中出血量、术后留置尿管及住院时间方面均明显优于单纯铥激光切除术。

随访患者的复发情况，铥激光切除联合膀胱动脉栓塞化疗患者在术后6、12、24个月的复发率均低于铥激光切除(P<0.05)，可以更好的降低术后肿瘤复发，2年内的RFS和平均无复发生存时间也均高于铥激光切除，差异有统计学意义(P<0.05)。在OS和总体平均生存时间方面，差异无统计学意义(P>0.05)。2年OS无区别，未能体现观察组治疗方式的优势，考虑与以下因素有关：①OS包括所有死亡因素，本研究多为老年患者，体质差，合并多种内科疾病，观察组2年内有3例患者死亡，1例因突发心肌梗死、1例因脑出血、1例因肿瘤转移致恶病质死亡；对照组2年内也有3例患者死亡，其中2例因脑梗死、1例因肿瘤复发及膀胱大量出血死亡。两组均因多因素所致死亡，肿瘤进展仅是其中一个因素。②入组患者数量和随访时间有限，如增加样本量或延长随访时间，或许会有不同的结果发现，其结果还有待进一步研究。

为避免严重全身化疗的不良反应，并提高抗肿瘤效应，Kubota在20世纪70年代就探索经髂内动脉灌注化疗治疗晚期膀胱癌，取得了良好效果，但随着治疗病例数的增加，也出现了不同的并发症及不良反应。髂内动脉是盆腔多脏器的主要供应动脉，普通动脉化疗栓塞可引起严重不良反应，如膀胱、子宫、直肠等功能障碍，部分患者出现不可逆损伤，生活质量下降[10]。我们采用高选择性膀胱动脉栓塞化疗，注射药物更加准确，可明显增加局部药物浓度，达到全身浓度的200～400 倍，效果可达到静脉化疗的2～10倍，减少了血液药物分散，降低了全身不良反应，同时栓塞关闭血管，可使局部长时间保持高浓度药物，增强了化疗杀伤力[11]。

有研究报道盆腔脏器动脉栓塞化疗可以降低肿瘤病理分级，增加手术切除的比率，延缓肿瘤进展[12]。在我们的研究中也发现，观察组总降期比例为31.8%(7/22)，肿瘤降级比例为22.7%(5/22)。观察组术后病理均为第1次动脉化疗后1周内铥激光切除后病理，我们也尝试在第2次及第3次动脉灌注化疗后再做诊断性病理进行对比，但发现大多为坏死组织，肿瘤阳性率低，缺乏对比性，原因考虑为瘢痕形成和黏膜生长后所取病理位置较浅，还有3次取病理的位置不同导致。Liang等[13]研究提示动脉化疗联合栓塞保持了局部组织内高浓度化疗药物，大幅度提高化疗药物效应，切断或减少了肿瘤的供血，抑制肿瘤血管的生成和癌细胞分化，导致肿瘤部分脱落、坏死及膀胱黏膜萎缩，光镜下观察发现癌巢退变，大量癌细胞肿胀、变形、退变和间质细胞浸润等，从而使肿瘤降期、降级。

应用何种动脉介入化疗药物目前仍没有统一标准，但陈忠等[14]提出联合应用化疗药物，抑制耐药细胞株的生长，有良好的协同作用。我们应用卡铂和阿霉素药物联合(卡铂300～400 mg，阿霉素50～60 mg)，取得良好效果。卡铂为第2代铂类药物，作用强，毒副作用轻，可大量应用，提高抗癌效价。阿霉素属蒽环类抗肿瘤药物，破坏DNA链条和细胞膜活性，从而杀灭癌细胞，两种化疗药物联合，既增加了抗肿瘤疗效，又降低了不良反应[15]。

用此治疗方案，可使全身情况差不能耐受手术或不愿接受膀胱全切的患者保留膀胱，提高生活质量，膀胱动脉化疗栓塞显著降低了静脉化疗的毒副作用，增加了抗肿瘤效果，能够缩小肿块体积，降低肿瘤分期及分级，并减少术后肿瘤的复发率。在本研究为评判肿瘤降期情况，铥激光切除术后着重在切缘及底部多处取病理组织送检，并术后再次行磁共振平扫+弥散加权成像，发现多为T3期降为T2期，T2期降为T1期较为少见。铥激光切除肿瘤可整块切除肌层甚至达到膀胱周围脂肪，同时可汽化边缘组织，有创伤小、切除彻底等优势[16]，两种方式联合加上同期膀胱灌注化疗，患者耐受性较好，并发症少，对于难治性膀胱癌患者是一种可选择、有效、安全的保留膀胱的治疗方法。但查阅文献对比发现，观察组患者2年的复发率仍高于根治性膀胱全切术后2年复发率[17]，患者若能接受膀胱全切，仍需按照指南进行治疗。

临床实践证明，选择性髂内动脉化疗栓塞联合TURBT+膀胱内灌注化疗的多元化治疗方法，结合长期、规律的随访，为多发膀胱肿瘤，特别是给难治性高龄浸润性膀胱癌患者提供了一种安全有效的治疗选择，本研究局限性在于样本量较少，结果仍需要更多临床资料验证。