不同方案治疗晚期NSCLC的疗效及对凝血功能和血清CYFRA21-1、IGF-1、VEGF水平的影响*

黄小青， 马庆辉， 刘锦基

(佛山市第二人民医院肿瘤 血液科， 广东 佛山 528000)

非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer， NSCLC) 是死亡原因第1位的恶性肿瘤，包括腺癌、鳞癌及大细胞癌。NSCLC发病占肺癌80%，大部分患者在临床诊断时已是晚期，生存预后较差[1]。对NSCLC晚期患者临床多采用化疗，以铂类药物为基础的联合化疗药物是NSCLC晚期患者标准治疗，能有效提高患者生存率[2]。研究表明[3-4]，顺铂联合吉西他滨、或多西他赛、或长春瑞宾均可提高肺癌治疗疗效，但目前关于不同联合方案的对比研究报道尚少。有研究发现凝血功能指标是患者血液高凝状态的标志物、能有效评估患者的预后，细胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment CYFRA21-1)是NSCLC首选标志物，胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1) 、血管内皮生长因子(vascular en-dothelial growth factor，VEGF) 能反映瘤细胞的生长过程，这些指标均对治疗效果具有评估作用与指导意义[5-6]。因此，本研究分别选取120例晚期NSCLC患者分为3组，分别采用顺铂联合吉西他滨、多西他赛及长春瑞宾进行治疗，观察治疗第1、2、3疗程的效果；比较治疗3个疗程后3组患者凝血功能指标及血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平的变化，以期为晚期NSCLC的规范治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月—2020年1月收治的NSCLC患者120例。纳入标准：(1)临床诊断符合NSCLC诊断标准患者；(2)患者可正常沟通，听力与理解能力正常；(3)临床资料完整者；(4)病理分期为Ⅲb-Ⅳ期。 排除标准：(1)合并其他肿瘤、脏器疾病患者；(2)凝血功能障碍患者；(3)免疫疾病患者；(4)卡氏功能状态评分( KPS)<60分； (5)研究药物不耐受者；(6)中途退出研究患者；(7)术后未满8周患者。本研究获医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

120例NSCLC患者均分为吉西他滨联合顺铂治疗组(联合吉西他滨组)、多西他赛联合顺铂治疗组(联合多西他赛组)、长春瑞宾联合顺铂治疗组(联合长春瑞宾组)。联合吉西他滨组治疗方式：吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司国药准字H20030104)1 250 mg/m2，静脉滴注30 min，第1天、第8天给药；顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040813)25 mg/m2，静脉滴注，给药3 d，3周为1疗程，每疗程结束间隔1周。联合多西他赛组治疗方式：静脉注射，多西他赛(江苏恒瑞医药股份有限公司国药准字H20030561)75 mg/m2，第1天，顺铂25 mg/m2，给药3 d，3周为1疗程。联合长春瑞宾组治疗方式：静脉注射，长春瑞宾(Pierre Fabre Medicament Production-Aquitaine Pharm 注册证号X20000015)25 mg/m2，第1天、第5天、第8天给药，顺铂25 mg/m2，静脉滴注，给药3 d，3周为1疗程。于1、2、3疗程观察疗效。

1.3 观察指标

1.3.1一般资料 收集3组患者的性别、年龄及体质量，并计算体质量指数(body mass index,BMI)。

1.3.2治疗效果评价 参考文献[7]评价治疗效果：病灶消失为缓解，病灶缩小>30%为部分缓解，病灶缩小<30%、略有增加为稳定，病灶增加>30%为进展；本研究将缓解、部分缓解视为有效。通过广义方程参数估计值对三组治疗效果进行对比，显著性(P<0.05)为具有统计学差异性。

1.3.3凝血指标检测 于治疗前和治疗3个疗程后，采集清晨空腹静脉血5 mL、肝素抗凝，采用PUN-2048A半自动凝血分析仪(北京普朗新技术有限公司)检测凝血酶原时间(proth-rombintime，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partialthromboplastintime，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)，采用乳胶凝集法检测D-二聚体(D-Dimer，DD)，凝血酶时间 (thrombintime，TT)。

1.3.4血清 CYFRA21-1、IGF-1及 VEGF 水平 于治疗前和治疗3个疗程后，采集清晨空腹抽取静脉血5 mL，3 000 r/min离心分离血清，采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清 CYFRA21-1、IGF-1及 VEGF 水平，试剂盒均购自赛默飞世尔科技(中国)有限公司。

1.3.5毒副反应 记录3组患者治疗期间血小板下降、白细胞下降、贫血、恶心及腹泻的发生情况，计算总发生率。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

3组患者性别、年龄及体质量指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。

表1 各组患者一般资料Tab.1 General information of each group

2.2 临床疗效

结果显示，随着疗程的增加，3组患者的治疗有效率均升高，差异有统计学意义 (P<0.05) ；联合长春瑞宾组治疗有效率高于同疗程联合吉西他滨组和联合多西他赛组，差异有统计学意义 (P<0.05)。见表2。

表2 各组患者临床治疗有效率比较Tab.2 Comparison of therapeutic efficiency rate of each group

2.3 凝血功能指标

结果显示，3组患者治疗前APTT、PT、TT、DD、FIB的水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)； 3组患者治疗后的APTT、PT、TT、DD、FIB的水平均低于同组治疗前，差异有统计学意义 (P<0.05)；联合长春瑞宾组和联合吉西他滨组治疗后的TT水平低于联合组，差异有统计学意义 (P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后各组患者凝血指标比较Tab.3 Comparison of coagulation indexes

2.4 血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平

结果显示，3组患者治疗前血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者治疗后的CYFRA21-l、IGF-l均低于同组治疗前，VEGF水平高于同组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)； 3组患者治疗后血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 各组患者治疗后血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平比较Tab.4 Comparison of serum CYFRA21-l, IGF-l, VEGF levels in each

2.5 毒副反应

结果显示，3组患者血小板下降、白细胞下降、贫血、恶心、腹泻、总发生率等毒副反应比较差异无统计学意义 (F=1.823，P>0.05)。见表5。

表5 各组患者治疗期间毒副反应比较[n(%)]Tab.5 Comparison of side effects during treatment of each group[n(%)]

3 讨论

既往研究表明，临床筛查NSCLC手段较多，但提高放疗疗效与生存率，延长生存期仍是临床关注的重点[8-10]。顺铂是一种含铂的细胞周期非特异性药物，对多种实体肿瘤均能显示疗效。吉西他滨是一种胞嘧啶核苷衍生物，其机制为：通过将代谢物掺入DNA，抑制还原酶，减少三磷酸酯，有效抗肿瘤；多西他赛是一种半合成紫杉类药物，其机制为：通过药物诱导小管聚合、抑制微管束解聚，促进稳定，阻断分期，抑制癌细胞分裂；长春瑞滨是一种半合成生物碱类药物，其机制为与微管蛋白结合，阻碍细胞分裂。研究表明：顺铂联合第3代新抗癌药应用于NSCLC晚期患者，疗效明显，能有效提高患者生存率[11-14]。

本研究将3种第3代化疗药物联合顺铂应用于NSCLC晚期患者，通过对比结果显示：随着疗程的增加，3组患者的治疗有效率均升高；联合长春瑞宾组治疗有效率高于同疗程联合吉西他滨组和联合多西他赛组。研究表明，使用铂类为基础联合化疗方案于NSCLC晚期患者能缓解症状，延长生存时间，疗效明显[13-15]。在凝血指标方面：3组患者治疗后APTT、PT、TT、DD、FIB水平均小于治疗前，提示3种治疗方案均能有效降低APTT、PT、TT、DD、FIB水平，且联合长春瑞宾组和联合吉西他滨组治疗后的TT水平低于联合多西他赛组。分析原因为[16-18]：(1)凝血功能是反应机体血液系统状态的指标，肿瘤患者病发后肿瘤生长过程影响机体凝血抗凝状态，凝血功能异常，呈高凝状态；(2)化疗方案实行能杀死癌细胞，影响骨髓造血，从而影响凝血功能；(3)TT与凝血系统相关，多西他赛联合顺铂组TT水平更低分析可能与药物联合协同作用有关。既往已有研究提出：恶性肿瘤与深静脉血栓存在密切联系，NSCLC患者发生深静脉血栓风险更高，凝血功能异常影响肿瘤患者的预后和生存质量[19-21]。3组患者治疗前后的血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平比较无差异，但化疗后的血清CYFRA21-l、IGF-l均显著低于治疗前，VEGF水平显著高于治疗前，究其原因可能为[22-24]：(1)CYFRA21-1是肺泡上皮细胞凋亡的角蛋白碎片降解的可溶性物质，能与血液相容，肿瘤发展期细胞分裂使CYFRA21-1水平升高，因此使用化疗药物治疗时阻碍细胞分裂，CYFRA21-1水平下降，对治疗效果具有一定诊断意义；(2)IGF是细胞增殖信号因子，肿瘤自分泌和旁分泌可促进肿瘤细胞生长，细胞分裂受阻，IGF下降；(3)VEGF与病情进展、血管生长相关，随肿瘤血管新生与转移升高，本研究化疗后VEGF升高可能与细胞结构破坏，蛋白释放有关。张栓宝等[25]研究发现，血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平可作为NSCLC的疗效监测指标，对患者预后判断具有重要价值。在毒副反应方面：三组患者在毒副反应(血小板下降、白细胞下降、贫血、恶心、腹泻、总发生率)情况上比较无明显差异。提示3种治疗方案安全性均较高。

综上所述，吉西他滨、多西他赛与长春瑞宾分别联合顺铂治疗晚期NSCLC的疗效和安全性均具佳，可有效改善患者凝血功能，降低血清CYFRA21-l、IGF-l水平、提高VEGF水平。