腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术后复发转移危险因素及风险列线图模型的建立*

陈育洪， 程黎阳， 陈俊勇， 李泽航， 王乐霄

(中国人民解放军南部战区总医院 普通外科， 广东 广州 510010)

结肠癌是消化系统常见的起源于结肠上皮组织的恶性肿瘤，死亡率占全部恶性肿瘤的第5位，临床常表现为腹部隐痛、腹胀、出现肿块及便血等[1-2]，近年来我国结肠癌的发病率和死亡率均呈持续上升趋势，对公共健康构成极大的威胁[3-4]。以根治性手术为主的综合性治疗是结肠癌最有效的治疗方式，目前腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术在国内外得到广泛应用，相较于传统开腹手术具有创伤小、美观、恢复快及对机体免疫功能抑制小等优势[5-6]。但由于右结肠癌解剖结构复杂，须清扫肠系膜上动脉及静脉周围淋巴组织，手术范围及难度较大，腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术的安全性和远期疗效一直存在较大的争议，较镜下左半结肠癌和直肠癌手术发展相对缓慢，临床缺乏对术后复发转移情况的预测研究及长期随访资料[7-8]。因此，本研究选取行腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术的患者作为研究对象，采用Logistic回归分析术后复发转移的独立危险因素，并建立相关列线图预测模型；采用χ2检验对术后复发转移的影响因素进行单因素分析，对比组之间差异具有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，确定独立危险因素，并建立相关列线图预测模型，为临床个体化预测复发转移概率和及早制定干预措施提供科学参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月—2017年1月行腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术患者164例，要求符合右半结肠癌的诊断标准并经组织病理学确诊[9]、限期可根治性病例且临床资料完整者，排除已存在肿瘤远端转移者、妊娠期或病情危重等不能耐受手术者、肿瘤复发行2次手术者、合并其他部位癌肿者及术中死亡者。手术均由1组相对固定的外科医生操作，严格遵循肿瘤根治原则，均选择由内向外、由下而上的中间入路手术径路。患者的年龄、性别、病情等构成见表1。

1.2 研究方法

1.2.1随访调查 术后采取电话、门诊等方式对所有患者进行随访，术后第1年每3月随访1次，1年后每6月1次，随访时间截止2020年1月31日，随访内容主要为患者的临床特征、实验室指标及影像学检查等，随访结局事件为患者结肠肿瘤复发转移，复发转移以腹部超声检查、电子计算机断层扫描、纤维结肠镜或病理等检查手段证实[10]。

1.2.2观察指标 收集所有右半结肠癌患者住院期间的临床资料，包括性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、输血、梗阻、手术时间、肿瘤最大直径、淋巴结转移、大体分型、组织类型、分化程度、浸润深度、Tumor Node Metastasis(TNM)分期、术后癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、术后镇痛、术后辅助化疗及术后住院天数等，将分化程度划分为高级(高分化和中分化)和低级(低分化和未分化)，CEA取术后首次常规体检结果，术后有无辅助化疗根据随访结果判定。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行分析，分类变量采用χ2检验。采用Logistic回归模型筛查危险因素，采用R(R3.5.3)及rms程序包建立列线图模型，应用Bootstrap法做内部验证，采用caret和rms程序包作受试者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲线，计算曲线下面积(area under curve，AUC)。

2 结果

2.1 术后复发情况

共纳入164例行腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术的患者，年龄36～69岁、平均(52.2±7.1)岁。经统计，随访期间发生复发转移的患者39例，发生率为23.78%(39/164)，未发生复发转移125例，分别设为复发转移组和无复发转移组。

2.2 单因素分析

2组患者性别、年龄、BMI、输血、手术时间、大体分型、组织类型、浸润深度、术后镇痛、术后辅助化疗及术后住院时间等信息比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者梗阻、肿瘤直径、淋巴结转移、分化程度、TNM分期及术后CEA资料比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 复发转移组和无复发转移组右半结肠癌患者一般资料的单因素分析Tab.1 Single factor analysis of general information between recurrence and metastasis group and non recurrence and metastasis group

2.3 多因素Logistic回归分析

以术后肿瘤复发转移为因变量，以复发转移组和无复发转移组单因素分析中有统计学意义的6个变量(梗阻、肿瘤直径、淋巴结转移、分化程度、TNM分期及术后CEA)为自变量进行二分类Logistic回归分析，结果表明：梗阻(OR=4.042，95%CI为1.544～10.583)、肿瘤直径≥10 cm(OR=5.362，95%CI为1.700～16.917)、淋巴结转移(OR=5.787，95%CI为2.047～16.360)、低级分化(OR=3.263，95%CI为1.009～10.552)、TNM分期≥Ⅲ期(OR=4.813，95%CI为1.824～12.704)及术后CEA≥5.0 μg/L(OR=9.011，95%CI为3.173～25.590)是腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术后复发转移的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术后复发转移独立危险因素的多因素Logistic回归分析Tab.2 Multi-factor Logistic regression analysis results of the recurrence and metastasis of laparoscopic right colon cancer after radical resection

2.4 列线图风险模型的建立

基于筛选出的独立危险因素，建立腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术后复发转移的列线图预测模型(图1)；模型校正曲线趋近于对角线标准曲线，预测值同实测值基本一致(图2)；ROC曲线显示AUC为0.879(95%CI为0.849～0.909)，提示模型具有良好的精准度和区分度(图3)。

图1 预测腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术后复发转移的列线图风险模型Fig.1 The nomogram risk model to predict the recurrence and metastasis of laparoscopic right colon cancer after radical resection

图2 列线图模型的校正曲线验证Fig.2 Calibration curve verification of nomogram model

图3 列线图模型的ROC曲线验证Fig.3 ROC curve verification of nomogram model

3 讨论

随着人们饮食结构和生活习惯的改变，结肠癌已逐渐成为威胁人类健康的重要疾病，虽然腹腔镜下根治手术近年来被证实对结肠癌具有良好的疗效，但术后肿瘤复发转移仍然是结肠癌患者死亡的重要原因[11-12]。癌细胞具有强大的繁殖能力，一旦癌细胞脱落种植到其他粘膜或根治术清除不彻底，会造成陈旧病灶上的复发，或侵入淋巴血管或体腔形成相同类型的肿瘤[13-14]。结肠癌远端转移主要为肝脏转移，是病情恶化的特征，严重损害患者的生活及生存质量，甚至可能引起不必要的医疗纠纷，故对于结肠癌术后复发转移的研究一直是临床关注的热点[15-16]。

国内外均报道结肠癌术后复发转移的影响因素较多[17-18]，本研究通过回顾性分析患者的临床资料，筛选出术后复发转移的独立危险因素有：(1)梗阻，发生梗阻可造成患者出现明显的局部水肿，肠壁血液循环降低变薄，可引发肠道穿孔导致癌细胞脱落在腹腔种植，从而易发生转移，同时局部血运较差会造成机体对有毒物质的清除能力降低，炎症因子受到刺激聚集，易激活癌细胞导致肿瘤复发[19]；(2)肿瘤直径≥10 cm，本研究中肿瘤直径≥10 cm的患者术后复发转移的概率高于直径<10 cm者，考虑原因可能是结肠癌原发癌灶的直径越大，表明瘤体原位生长的时间越长，侵犯周围组织程度越深，手术难度也就越大，导致局部浸润和术后残留的风险增加，故易引起术后复发和转移[20]；(3)淋巴结转移，癌灶临近结肠壁的系膜内具有丰富的淋巴网，肿瘤入侵淋巴管会增加根治手术的难度，一旦术中肿瘤切除不完全、淋巴清扫不彻底，极易造成癌症复发转移，故淋巴结转移会增加术后复发转移的风险；(4)低级分化，病理类型分化程度越低，生长潜能越强，肿瘤细胞迅速分裂向临近组织、毛细血管、淋巴管侵袭的概率越大，根治手术难以达到清除彻底的目的，故低级分化也是术后转移复发的危险因素[21]；(5)TNM分期≥Ⅲ期，研究显示Ⅲ、Ⅳ期患者术后转移复发率明显高于Ⅰ、Ⅱ期患者，结肠癌临床早期症状多较轻或不明显，易被忽视，多数患者就诊时癌肿已是中晚期，病理分期越高表明肿瘤进展程度越高，而TNM分期≥Ⅲ期的肿瘤已穿透固有肌层与浆膜下层，或进入无腹膜覆盖的结肠周围组织，导致术后转移复发率相对较高[22]；(6)术后CEA≥5.0 μg/L,CEA是一类广谱性肿瘤标志物，存在于由内胚层细胞分化的癌细胞表面，参与结肠癌的浸润转移过程并与肿瘤分化程度有关，中晚期癌症、肿瘤发生转移、患者病情恶化时CEA会升高，本研究中术后CEA≥5.0 μg/L的患者复发转移率明显高于CEA<5.0 μg/L者，提示结肠癌根治术后的CEA水平可作为评估转移复发的参考指标[23]。

本研究基于多因素回归分析结果成功构建了列线图预测模型，此次模型主要是通过将多个临床指标整合后由数条不同长度的线段组成[24]。使用者可根据每位右半结肠癌患者的各项临床指标选择对应线段端点，逐个得到单项评分值，即梗阻为63分，肿瘤直径≥10 cm为76分，淋巴结转移为80分，低级分化为54分，TNM分期≥Ⅲ期为72分，术后CEA≥5.0 μg/L为100分，将各项得分求和后在总分轴上找到对应分值点，再向下对风险轴做垂直线即可得出结肠癌根治术后复发转移的预测发生率[25]。同时经校准曲线和ROC曲线验证显示，该列线图具有良好的预测能力和区分度。临床人员可根据模型筛查术后有复发转移倾向的高风险患者，并作好针对性的干预措施。临床医师应在手术过程中保证瘤体彻底清除，尽可能切除原发肿瘤及所能看到的腹腔转移灶，并掌握淋巴结转移规律，精准把握淋巴清扫范围。同时可将CEA纳入评估预后的指标，尽可能检测所有患者术后血清中的CEA水平。另外，须鼓励尤其是列线图显示的高风险患者定期接受结肠镜检查，配合必要的化疗和药物辅助治疗，争取做到早发现早治疗。

综上所述，梗阻、肿瘤直径≥10 cm、淋巴结转移、低级分化、TNM分期≥Ⅲ期及术后CEA≥5.0 μg/L是腹腔镜辅助下右半结肠癌根治术后复发转移的独立危险因素。本研究建立的列线图预测模型具有良好的精准性和区分度，有利于临床筛查高风险人群和改善患者预后，临床应用价值较高。本研究的不足之处在于样本量有限，且均来自于单中心，存在不可避免的选择性偏差，列线图模型尚需多中心采集和扩大样本量予以进一步验证。