危重先天性心脏病新生儿手术前后血清25-羟基维生素D水平与预后的相关性*

陈仁伟， 艾力夏提·阿里甫， 王海凡， 王娜， 张瑞， 贾兵

(1.海南省妇女儿童医学中心 & 海南医学院附属妇幼保健院 & 儿童医院 小儿心胸外科， 海南 海口 570300； 2.复旦大学附属儿科医院 心胸外科, 上海 201102)

先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)发病率为0.7%～0.8%，是儿童常见的先天性出生缺陷疾病，可导致心力衰竭、缺氧、酸中毒等[1]；部分CHD新生儿早期表现为高危重症，如室间隔缺损(VSD)、完全性肺静脉异位引流(TAPVC)、主动脉缩窄(COA)及肺动脉闭锁(PA)。CHD患儿的病死率较高，需在出生后早期给予体外循环(CPB)手术治疗[2-3]。维生素D属于脂溶性维生素，由维生素D2(麦角钙化醇)、维生素D3(胆钙化醇)等组成，在体内重要代谢产物之一为25羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D3]，可进一步羟化为有生物活性的类固醇激素[1,25(OH)2D3]，从而调节机体钙磷代谢水平，并参与机体防御、炎性反应、免疫系统分化调节等病理生理过程[4]。调查显示，目前世界上仍有50%人群有维生素D缺乏或不足，即使健康儿童也存在维生素D轻度缺乏[5]。有研究发现，CHD患儿维生素D缺乏症与再次发生心血管功能障碍等关联[6]，目前国内关于接受手术的危重CHD新生儿术后血清25-(OH)D变化特点的研究甚少，因此，本文对60例新生危重CHD患儿手术前后25-(OH)D水平进行分析，并探讨25-(OH)D水平与危重CHD患儿预后的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年5月—2020年6月收治的60例危重CHD新生儿手术资料。纳入标准：(1)经心脏彩超证实为危重CHD；(2)手术矫正日龄≤28 d，符合CPB下CHD手术指征，在本中心接受手术；(3)术前相关资料齐全，术前肝肾功能正常，无凝血功能障碍。排除标准：(1)合并感染、肿瘤、肝脏、肾脏与内分泌系统疾病、中枢神经系统疾病或其他心脏病；(2)急诊或二次手术患儿；(3)治疗过程未结束时监护人放弃治疗。60例CHD新生儿男34例、女26例，日龄0～28 d、平均(14.15±1.52)d，早产儿11例、足月儿49例， TGA合并IVS 13例、TGA合并VSD 5例、VSD 15例、TAPVC 12例、COA合并VSD 15例。

1.2 方法

1.2.1手术治疗方法 均在CPB下进行手术治疗，采用Stockert Ⅳ型人工心肺机、新生儿膜肺Dideco Lilliput 901及内径6 mm的动脉输血管、静脉回流管和泵管，泵中加预冲液(乳酸林格液150～200 mL，20%人血白蛋白50 mL，新鲜全血或浓缩红细胞0.5～1.5 U，冰冻血浆50～100 mL，总预充量为350～500 mL)。CPB降温与复温过程中缓慢均匀进行，水温与血温相差<10 ℃。CPB中应用常规超滤及改良超滤，维持循环中红细胞比容(Hct)在0.25～0.30，复杂手术应用低温低流量15～30 mL/(kg·min)灌注，必要时予以深低温停循环(DHCA)，心肌保护采用心脏灌注液(HTK)或含血冷晶体停搏液顺行灌注。

1.2.2血清25-(OH)D水平测定 于术前(T1)、术毕(手术结束转入CCU时，T2)及术后24 h(在CCU后24 h，T3)抽取新生儿空腹静脉血2 mL，置于真空管，震荡摇匀后置入37 ℃水浴，3 000 r/min离心5 min分离血清，-80 ℃冻存待检。采用罗氏全自动电化学仪、离心机、微量加样器、25-(OH)D3检测试剂盒(购自上海梵态生物科技有限公司，批号FT-e10298)，以双抗体夹心酶联免疫吸附试验测定血清25-(OH)D3水平代表机体总维生素D水平。根据T3时点维生素D水平将患儿分为缺乏组、不足组及正常组，维生素D缺乏程度的判断参照文献[7]，正常为25-(OH)D水平>30 μg/L、不足为25-(OH)D水平20～30 μg/L、缺乏为25-(OH)D水平≤19 μg/L，缺乏率=缺乏例数/总例数×100%，对T1时不同缺乏程度的患儿基线资料进行分析，包括年龄、体质量、缺损面积、性别、先天性心脏手术风险调整-1(RACHS-1)评分、诊断类型，其中RACHS-1评分将CHD患儿手术风险分为6个风险级别，记1～6分，诊断类型分为紫绀、非紫绀。

1.2.3血管活性药物(VIS)评分[8]VIS评分=多巴胺[μg/(kg·min)]+多巴酚丁胺[μg/(kg·min)]+10×米力农+100×肾上腺素[μg/(kg·min)]+100×去甲肾上腺素[μg/(kg·min)]+10 000×垂体后叶素(U/(kg·min)]。评分1次/h，统计新生儿术后第1个24 h内平均VIS评分。

1.2.4预后评估 记录患儿术后预后情况，包括术后24 h内胸液量、尿量、机械通气时间、ICU时间、住院时间、住院期间不良事件(死亡、腹膜透析、二次开胸、肺部感染等)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 血浆25-(OH)D水平

结果显示，新生危重CHD患儿T2、T3时25-(OH)D水平低于T1时点，维生素D缺乏程度高于T1时点，差异有统计学意义(P<0.05)；但T2时点与T3时点的25-(OH)D水平及维生素D缺乏程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 危重CHD新生儿CPB手术前后血清25-(OH)D水平Tab.1 Changes of serum 25-(OH)D levels among neonates with critical CHD before and after surgery

2.2 不同维生素D水平患儿基线资料比较

结果显示，T1时点维生素D缺乏、不足及正常患儿的年龄、体质量、缺损面积、性别、RACHS-1评分及诊断类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同维生素D水平患儿基线资料比较Tab.2 Comparison of baseline data among neonates with critical CHD of different vitamin D level

2.3 危重CHD新生儿VIS评分与维生素D水平的相关性

结果显示， 危重CHD新生儿术后24 h内最大VIS评分为(31.75±3.28)分，相关分析结果显示，T2及T3时点25-(OH)D水平与24 h内最大VIS评分呈负相关(r=-0.615、-0.529，P<0.05)，T2及T3时点维生素D缺乏程度与24 h内最大VIS评分呈正相关(r=0.466、0.368，P<0.05)，24 h内最大VIS评分与T1时的维生素D水平无相关性(P>0.05)。见表3。

表3 危重CHD新生儿VIS评分与维生素D水平的相关性Tab.3 Relationship between VIS score and vitamin D level in neonates with critical CHD

2.4 维生素D水平对预后的影响

结果显示，危重CHD新生儿术后24 h内维生素D缺乏组、不足组、正常组胸液量、尿量、机械通气时间、不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，缺乏组ICU时间、住院时间较不足组和正常组延长，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 术后24 h维生素D水平对预后的影响Tab.4 Effect of vitamin D level at 24 h after surgery on

3 讨论

危重CHD新生儿一般会在出生后出现严重临床症状，若未能及时给予合理和有效的治疗，早期将有较高的病死率[9-10]。维生素D在体内的代谢产物25-(OH)D3可活化为1,25(OH)2D3，组成固有免疫的第一道防线，国外Mokhtar等[11]埃及病例对照研究发现，母亲维生素D水平和维生素D受体基因多态性是后代CHD的危险因素，国内徐亚利[12]发现，反复呼吸道感染儿童体内血清维生素D缺乏也对其有不利影响。危重CHD新生儿有独特的生理学特点，其体内液体管理、电解质平衡、内分泌变化和营养支持均与年长儿、非危重CHD新生儿存在差别，围术期需要尤其留意[13-14]，因此分析危重CHD新生儿术后维生素D水平状况及其与预后的关系有重要意义。

有研究发现，复杂性CHD患儿维生素D缺乏症发生率较高，为72.46%[15]；张海[16]报道78例CHD患儿血清25-(OH)D3水平为(18.92±9.17)μg/L，其中正常32.05%、不足48.72%、缺乏19.23%。本次研究发现，危重CHD新生儿在T1时25-(OH)D水平为(21.78±2.29)μg/L，其中缺乏、不足、正常分别占18.33%、51.67%、18.33%，与上述报道比例有一定差异，可能与研究对象的病情严重程度等因素有关，但新生儿在术前普遍存在有维生素D缺乏或不足，这可能是因为危重CHD患儿易出现缺氧、营养不良与心功能不全有关，此外该类患儿外出活动减少也会使阳光照射减少，导致维生素D不足或缺乏。

本研究发现，危重CHD新生儿T2、T3时25-(OH)D水平低于T1时，T2与T3时25-(OH)D水平无差异，且T2、T3时的维生素D缺乏程度较T1时增加，表明危重CHD新生儿在CPB术后维生素D水平有下降趋势，可能与CPB手术中机械通气、有创操作等有关[17]。Abou等[18]也发现，CHD新生儿在CPB后的维生素D水平下降，在术后即刻、术后24 h 25-(OH)D水平分别为(19.0±5.8)μg/L、(19.5±6.6)μg/L，均低于术前(21.3±8.0)μg/L，本研究结论与之一致，该研究还发现25-(OH)D下降主要是在25-(OH)D水平足够的患儿中观察到，在对游离的25-(OH)D进行检测又出现相似结果，但本研究受条件限制未做此方面的观察，后期值得进一步深入研究。

Dohain等[19]在分析小儿心脏手术后的血清维生素D状况及其与临床结局的关系时发现，术后即刻维生素D缺乏率达91.3%，术后25-(OH)D下降42.03%，术后24 h内较低的25-(OH)D与较高的VIS评分相关(r=-0.259，P=0.03)，本研究也发现CHD患儿术后24 h内最大VIS评分为(31.75±3.28)分，相关分析显示T2、T3时25-(OH)D水平与24 h内最大VIS评分呈负相关，维生素D缺乏程度与24 h内最大VIS评分呈正相关，与上述研究结果相近，表明接受CPB心脏手术的CHD患儿术后维生素D含量降低，可能与增加正性肌力支持有关。维生素D水平也可能与疾病种类、手术时间、输血量等、机械通气、有创操作等因素有关，本次未对这些因素进行分析，是否会影响研究结论的得出后期值得进一步探究。维生素D是一种多效激素，对钙稳态具有重要作用，不仅可调节钙及磷的稳定，也能调节免疫系统、预防肿瘤[20]，而在CPB下正性肌力支持率升高，会导致儿童维生素D急剧下降，董彦博等[21]也提出钙剂及维生素D对CHD术后鸡胸等并发症有预防作用。

本研究也对不同维生素D患儿的预后情况进行分析，发现术后24 h内维生素D缺乏组、不足组、正常组胸液量、尿量、机械通气时间、不良事件发生率比较差异无统计学意义，而缺乏组ICU时间、住院时间较不足组和正常组延长，表明危重CHD患儿在术后维生素D缺乏及不足现象可能延长其ICU时间、住院时间，应在术后24 h内及时补充维生素D以帮助改善患儿心脏功能，促进患儿术后恢复。在维生素D补充制剂的选择方面，维生素D3制剂优于维生素D2，且口服优于注射，需要一次性大剂量补充维生素D时，剂量宜控制在15～20万单位是安全的，但也需注意，对严重缺乏维生素D的危重症患儿，过早给予大剂量维生素D补充可能会增加其病死率，因此治疗时也需更慎重[22]。受研究条件限制，本次未分析补充维生素D与否对术后治疗时间的影响，后期可进一步开展研究。

综上所述，危重CHD新生儿术后存在维生素D缺乏或不足现象，这一改变可能与CPB术中正性肌力支持率升高有关，并对患者预后有一定影响，需考虑实际情况及时为患儿补充维生素D。