心脏右向左分流与偏头痛患者脑白质病变相关性研究进展

李艳晓 薛 茜

1.河北北方学院，张家口，075000，中国

2.河北北方学院附属第一医院神经内科，张家口，075000，中国

1 偏头痛

偏头痛（migraine）是临床上常见的原发性头痛，其特征是发作性、多为偏侧、中重度、搏动样头痛，一般持续4～72 h，可伴有恶心、呕吐，声、光刺激或日常活动均可加重头痛，处于安静、休息可缓解头痛［1］。当疾病发生时，患者会遭受严重的头痛，疾病持续时间长，难以治愈，反复疼痛和睡眠障碍会给患者的工作和生活带来严重不良影响。偏头痛主要包括先兆偏头痛（migraine with aura，MA）、无先兆偏头痛（migraine without aura，MO）、慢性偏头痛等。据统计30%的患者在偏头痛发作之前会有局灶性神经功能缺损症状出现，我们称为“先兆”［2］。先兆包括视觉先兆、言语先兆、感觉先兆及运动先兆等，其中以视觉先兆最常见，患者常表现为视物模糊、暗点、闪光或视物变形等［1］。全球偏头痛患病率为5%～10%，其中国内偏头痛患病率约为9.3%［3］，而女性与男性患病率之比约为3∶1［4-5］。偏头痛在世界卫生组织（World Health Organization，WHO）关于2015 年全球疾病负担调查研究中位于第三名。按失能所致生命年损失统计，偏头痛排名第六［6-8］，且在50 岁以下人群失能性疾病中排名第一［9］。需要引起重视的是，偏头痛患病率与各国经济发展呈正相关，即发展中国家患病率低于发达国家［10］。偏头痛发病机制尚不明确，目前认为是内因（遗传）与外因（环境因素）共同作用的结果。学者们提出以下假说：神经源性假说、三叉神经血管源性假说、血管源性假说及视网膜-丘脑-皮质机制［11］等，但目前没有一个假说能得到公认。因偏头痛具体发病机制尚不清楚，故而治疗效果一直令人不太满意。

2 卵圆孔未闭

卵圆孔是心脏房间隔胚胎时期正常生理通道，使血液从右心房流入左心房保证胎儿血液循环。一般在新生儿出生后随着第一声啼哭，右心充盈压和肺血管阻力下降、左心房压力升高，使第一隔（原发隔）部分紧贴在第二隔（继发隔）上，二者相互黏连融合从而发生功能性闭合，而1 年内达到解剖学闭合即变成永久性房间隔［12］。若3 岁以后二者未能完全融合，则称为卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）［13］，研究发现1～29 岁PFO 发病率为30%，30～79 岁为25%，80 岁以上为20.2%［14］。一般认为成年人PFO 的发生率约为25%［15-16］。

PFO 长度为3～18 mm，平均约为8 mm，并且有随年龄增长而增大的趋势［14］。一般情况下，左心房压力约比右心房高3～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），在此生理情况下未闭的卵圆孔与正常心脏瓣膜发挥相似的生理功能，一般不会导致左心房与右心房间血液流动。但当咳嗽、大笑、深呼吸或做瓦萨瓦动作（valsalva manoeuvre，VM）时右心房压力升高大于左心房，卵圆孔开放引起右向左分流（right-to-left shunt，RLS）。静脉系统或右心的栓子可通过卵圆孔从右心系统进入左心从而造成体循环栓塞，这种情况即称之为反常栓塞（paradoxical embolism，PDE）。一般情况我们根据PFO解剖结构的不同及房间隔特征的差异，将PFO 分为简单型PFO 和复杂型PFO［17］。简单型PFO 特征主要有以下几点［18］：长度短，一般小于8 mm、不合并房间隔膨出瘤、没有过长的下腔静脉瓣或希阿里氏网、无肥厚的继发间隔，即小于等于10 mm 以及无房间隔缺损。若不能满足上述特征则称为复杂型PFO。

PFO 是最常见的RLS，约占所有RLS 性疾病的95%［19］。RLS 的检测方法主要包括［18］：对比增强经颅多普勒超声声学造影（contrast-enhanced transcranial doppler，c-TCD）临床简称发泡实验、经食道超声心动图、经胸超声心动图声学造影（contrast transthoracic echocardiography，c-TTE）和经食道超声心动图声学造影。其中经食道超声心动图不受肺气干扰，能够清晰展现房间隔的大小、结构及分型［18］，对PFO 检测具有不可替代的优越性，是目前PFO 诊断金标准［20］，但此项检查因费用较高、费时且为有创操作，患者及家属接受程度较低，故临床应用较少。c-TTE 和发泡实验相辅相成，二者因敏感性较强、特异性较高、操作简单方便、无创、患者耐受性良好、价廉等优点［21］，被广泛应用于RLS 的筛查诊断。c-TTE 检查通常用加血激活生理盐水作为对比剂［22-23］，在肘正中或贵要静脉进针后留置静脉通路，在2～3 s 内推注激活生理盐水。检查者通过观察患者平静呼吸状态下和有效瓦尔萨尔瓦动作（valsalva maneuver，VM）后3～5 个心动周期内左心内微泡数量来判断RLS 分级。患者通过压力表吹气测压，以胸腔压提升大于等于40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）视为有效的VM［24］。RLS 分级标准采用《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识》［25］的推荐标准，以静止单帧图像上左心腔内出现的微泡数量进行分级：①0 级即没有微泡，无右向左分流；②Ⅰ级即小于10 个微泡每帧，为少量右向左分流；③Ⅱ级即10～30 个微泡每帧，为中量右向左分流；④Ⅲ级即大于30 个微泡每帧，或左心腔几乎充满微泡、心腔浑浊，为大量右向左分流。经胸超声心动图声学造影结果受众多因素影响，重复操作RLS 的分级存在一定差异，但其诊断RLS 的特异性为97%～100%［26］。发泡实验是通过在静息状态及VM 后注射激活生理盐水，观察微泡数量来进行RLS 分级。c-TCD 分级双侧标准［27］：①0 级即没有微泡，无右向左分流；②Ⅰ级即1～20 个微栓子（单侧为1～10个），为少量右向左分流；③Ⅱ级即大于20 个微栓子（单侧大于10 个）、未形成雨帘，为中量右向左分流；④Ⅲ级即微泡呈雨帘状又称淋浴型，为大量右向左分流。c-TCD 诊断右向左分流的特异性为65%～100%，敏感性为68%～100%［26］。另外我们依据是否能在平静呼吸状态下检测到微泡，将RLS 分为固有型和潜在型，前者平静呼吸状态下就能检测到微栓子，后者需行VM 后才能检测到微泡信号。发泡实验的不足之处是不能区分RLS 来源，在临床诊疗过程中通常先做c-TCD 和/或c-TTE，若检查结果为阴性，则排除PFO，若为阳性，则进一步完善经食管超声心动图声学造影检查，确定分流来源，进一步明确是否为PFO［18］。

3 脑白质病变

脑白质病变是一种临床症状不明显的缺血性脑血管病，通常以损伤轴突、髓鞘以及变性血管附近的星形胶质细胞增生为主要病理改变，其发病受众多因素影响，如高龄、血压及血糖控制不佳等［28］。在头颅核磁上可见多发散在异常信号，形态以圆形或椭圆形为主［29］，T1 加权像（T1-weighted images，T1WI）表现为等或低信号，T2 加权像（T2-weighted images，T2WI）及液体衰减反转回复序列图像表现为高信号，与周围组织界限清晰，无占位效应［30］。依据白质病变所在位置分为脑室旁白质病变（paraventricular white matter lesions，pvWML）和深部脑白质病变（deep white matter lesions，dWML）。前者位于脑室前角、后角、侧脑室体附近，后者位于深部脑白质且不与侧脑室病变相连的白质区［31］。WML分级采用Fazekas 量表［32］，其对脑室旁和深部脑白质病变分别进行评分，最后将二者分数相加。pvWML 评分标准为：①0 分，即无WML；②1 分为病变呈帽状或铅笔样薄层改变；③2 分为光滑的晕圈；④3 分为不规则的pvWML，延伸到白质深部。dWML 评分标准为：①0分即无WML；②1 分即WML 呈点状；③2 分即WML开始融合；④3 分即WML 大面积融合。临床上常在偏头痛患者头颅核磁上发现脑白质病变，这些患者中大多无高血压等危险因素，且多数化验及检查未见明显异常，故有学者提出脑白质病变与偏头痛发作有关，但二者之间具体的发病机制仍不能明确，尚需进一步研究。

4 偏头痛与右向左分流

正常情况下，血液流经肺循环后再流入体循环，而右向左分流患者的血液从右心房经过异常的通道如卵圆孔直接汇入左心房，这些血液没有经过肺循环的充分氧合，故流入左心房的血液中含有部分静脉血。后这些血液经左心室泵入体循环，输送到全身各个脏器组织，引起部分脏器组织灌注不足，造成潜在性缺氧，进而影响其正常生理功能。目前RLS 主要分为PFO、法洛四联症（teralogy of fallot，TOF）、房间隔缺损以及室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）等，其中以PFO 最为常见。近年来有学者发现偏头痛患者右向左分流发病率显著升高［33］，基于此研究考虑右向左分流可能是偏头痛的发病机制之一［34］。Anzola 等［35］采用c-TCD 对113 例MA、53 例MO 和25 例健康人进行的病例对照研究结果显示，MA 患者中RLS 发病率为48%，明显高于MO 患者的23%（OR=3.130，P=0.002）和正常对照组的20%（OR=3.660，P=0.010）。G Dalla Volta 等［36］研究了334 例偏头痛患者，发现PFO 阳性率为61.9%。中国一项全国多中心研究［37］发现右向左分流类型与偏头痛无关，而RLS 分流量大小与偏头痛相关。然而Tatjana 等［38］研究发现普通人群与偏头痛患者的RLS 发病率相近。

PFO 引发偏头痛的发病机制包括5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）学说、低氧学说、基因学说、反常栓塞学说等，但目前倾向于反常栓塞学说［39-40］。早期反常栓塞主要通过尸检发现，直到19 世纪80 年代Nellessen 等［27］才首次通过心脏超声发现了PFO 处存在骑跨血栓。反常栓塞的诊断标准［41］：①临床未发现来自心脏左侧栓子导致的全身性或脑动脉栓塞；②存在右向左分流（肺动静脉瘘或心腔内缺损，包括房间隔缺损、法洛四联征、PFO 等）；③存在肺动脉栓塞和（或）静脉血栓。目前依据估算结果得出我国反常栓塞发生率约占全部动脉栓塞类疾病的2%［42］。反常栓塞学说导致偏头痛发作的具体机制如下。

4.1 皮质扩散性抑制

来自静脉系统的微栓子由于未经过肺循环的过滤直接进入体循环，从而造成局部脑组织灌注不足，导致脑组织短暂性缺氧，诱发皮质扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD），而后引起偏头痛急性发作［43］。皮质扩散性抑制是一种源于枕叶神经电活动的抑制带，可以较好地解释MA 患者发病先兆。皮质急性缺血、外伤及微栓子栓塞均可导致CSD［44-45］。Nozari 等［46］曾向小鼠颈内动脉注射微栓子，诱发全脑或局部血流低灌注，随后以一种直流电装置检测到大部分小鼠被诱导发生CSD，此为MA 发病机制。

4.2 5-HT 增加

5-HT 又名血清素［47］，是一种可造成组织氧化损伤的血管活性物质，是引起偏头痛发作的重要因素。发生右向左分流时，血液中的5-HT 可不经过肺内的单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）代谢而再次进入体循环。一般情况下血清素大部分储存于血小板（platelet，PLT）致密颗粒中，当PLT 被激活后释放血清素进入血浆，后者可直接作用于血管，引起血管收缩，亦可通过升高去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）浓度从而收缩血管，这两种途径共同作用引起偏头痛先兆期血管痉挛收缩［48］；后血清素通过肾脏代谢为5-羟吲哚乙酸并排出体外，使血清素浓度一过性升高后恢复至正常水平，从而导致皮质血管反跳性舒张及偏头痛发作期血管舒张性头痛［49］。同理，血液中其他血管活性物质如降钙素基因相关肽、P 物质在达到一定阈值后亦可通过类似方法引发偏头痛，Wilmshurst Peter 将其总结为“静脉因子学说”［50］。5-HT 浓度持续升高与传统偏头痛急性发作期5-HT 减少、5-HT 受体激动剂治疗偏头痛有效相反，提示需要其他理论加以说明上述矛盾点［43］。Borgdorff 等［51］认为由于血小板聚集导致5-HT 胺浓度增高进而诱发了偏头痛先兆，当PLT 聚集减弱时，5-HT 浓度降低与一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素（prostaglandin，PG）等共同作用引起脑血管持续舒张从而引发偏头痛。

此外，Guo 等［52］的研究结果提示合并右向左分流的偏头痛患者的脑血流自动调节功能（dynamic cerebral autoregulation，dCA）出现不同程度的受损。此外，Tobis 等［53］提出在一定情况下，由PFO 引起的右向左分流会导致短暂性的脑供血不足，从而促进颅内血管微血栓形成，使得该类患者更容易出现偏头痛发作。

5 偏头痛与脑白质病变

既往认为偏头痛不伴有脑结构异常，可随着影像技术的发展，偏头痛患者WML 的检出率逐渐增高［54-55］。在过去的30 年里，已有研究提出偏头痛可引起脑白质病变［56-57］，但现阶段全世界学者对于偏头痛与脑白质病变是否成正相关依旧不能确定。1992 年Fazekas等［58］首先发现MA 的WML 患病率高达53%，明显高于MO 的18%。Iwona 等［59］发现偏头痛患者WML 发病率较正常人群显著升高，其中1/3 以上的女性偏头痛患者合并脑白质病变，且病灶分布以额叶居多，顶叶和颞叶偏少，枕叶偶尔可以见到［60］。偏头痛的类型可决定脑白质病变的病灶分布范围，先兆性偏头痛患者脑白质病变多分布于单侧大脑半球，而无先兆性偏头痛患者则在双侧大脑半球均可见到病灶［61］。一项Meta研究结果提示偏头痛患者脑白质病变的发病率较同年龄、同性别的正常人群高3 倍，且先兆性偏头痛较无先兆性偏头痛发病率更高［62］。李晓晴等［63］研究结果提示实验组脑白质病变发病率高于正常对照组，且有先兆、病程较长及合并PFO 和大量RLS 是WML 的危险因素。Uggetti 等［64］研究结果并未发现偏头痛与WML发生相关。Cooney、Honningsvag 等［65-66］也得出了类似的结论。故偏头痛与脑白质病变之间是否具有相关性，目前仍存在较大争议。可能的原因为：既往研究缺乏对偏头痛及WML 的公认的诊断标准，且核磁结果受阅片人主观性影响，此外后期随访及调查时间不足，未能将WML 的影响因素如正常老化及其他误差纳入考虑范畴。以上原因均可引起既往研究结论的不尽相同［61］。偏头痛与WML 是否存在相关性尚需要大样本、多中心及随机对照试验加以明确。尽管近些年来有很多学者及机构研究二者之间是否存在相关性，但发病机制尚不确定，可能的发病机制有以下6 种。

5.1 脑灌注不足

近几年来，大多数研究人员偏向于脑灌注不足引起的脑白质病变。基于的原理是侧脑室周围及深部白质区主要依赖于终末微小动脉供血，这些动脉几乎没有侧支循环，当出现脑灌注不足或脑供血不足时，侧脑室周围及脑深部白质区容易出现微小病变或脱髓鞘改变［67］。Zhang 等［68］对170 例偏头痛患者进行了动脉自旋标记灌注核磁共振成像（arterial spin labeling magnetic resonance imaging，ASL-MRI）检查，得出的结果是合并有脑白质病变的偏头痛患者在发作期脑血流（cerebral blood flow，CBF）降低，但这一检查结果仅存在于先兆性偏头痛患者中，而CBF 在无先兆性偏头痛患者和正常对照组中无明显变化，这提示脑低灌注可能导致偏头痛患者出现WML。Loehrer 以人群为基础的前瞻性研究证明，偏头痛发作间期脑血流量较正常对照组更高，尤其是后循环的CBF 增加更明显［61，69］。Arkink 认为偏头痛发作间期大脑高灌注可能是发作期低灌注的代偿方式之一［70］，这为脑灌注不足导致偏头痛患者发生脑白质病变提供了新的支持证据。此外，脑灌注不足还可以通过破坏血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），使血浆蛋白从血管内流到血管外，导致血管源性水肿，最终引起神经轴索及髓鞘变性等［71］。

5.2 皮质扩散性抑制

目前多数学者认为CSD 可引起偏头痛患者发生脑白质病变。Takahiro 等［72］利用双光子显微镜还原型辅酶I（nicotinamide adenine，NADH）成像和氧传感器发现严重的缺氧和明显的神经元肿胀可导致小鼠皮层出现皮质扩散性抑制，由此考虑偏头痛先兆，如视物模糊、视物变形等是局灶性短暂的组织氧气供给不足引发的临床症状。缺氧引起脑组织损伤的原因还包括氧化应激和/或激活炎症因子损伤脑细胞［73］。Kruit 则提出CSD 引起WML 等缺血性脑血管病变主要是通过激活基质金属蛋白从而导致BBB 受损，使有害物质更易通过血脑屏障引发脑组织病变［74］。

5.3 内皮功能障碍

另有学者发现，偏头痛各个阶段中血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）抗原、vWF 活性、组织性纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）及超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等标志内皮功能受损的因子均明显升高，由此Lee 等提出偏头痛各时期均可能存在血管内皮损伤［75］。内皮细胞损伤导致微血管反应受阻，且受损的内皮细胞修复功能较原始细胞明显下降，导致内皮功能进一步恶化，这亦是引起偏头痛患者脑白质病变的发病机制之一［61］。

5.4 神经血管炎性反应

偏头痛发作促使血管活性肽、一氧化氮、细胞因子、黏附分子等神经炎症物质释放，从而导致血管痉挛、血管内血栓形成和细胞毒性反应，最终引起胶质增生及神经元坏死［54］。

5.5 凝血功能异常

偏头痛发作，脑血管内皮细胞释放PLT 激活因子使PLT 和巨噬细胞被激活，从而释放血管性假血友病因子，血管性假血友病因子间接激活PLT 的Ⅱb/Ⅲa 受体，促进微血栓生成。另外还包括凝血酶原升高，蛋白S 缺陷等其他的凝血异常［63］。

5.6 遗传易感性

在特定遗传背景下，偏头痛患者更易合并脑白质病变［76-77］。家族偏瘫性偏头痛为常染色体显性遗传［1］，其3 种不同类型的单基因突变增加了皮质扩散性抑制发生几率，脑供血不足、WML 的发病率也随之升高［63］。所以，各种有害刺激导致偏头痛反复发作，通过单一或混合机制引起血管无菌性炎症，诱导血管内皮受损、BBB 被破坏、动脉粥样硬化发生以及脑血栓形成，而后降低脑灌注，使脆弱的深部小血管和白质终末小动脉供血受到影响，最终导致小血管病变、局部白质受损。

6 偏头痛患者右向左分流与脑白质病变

RLS 是否导致偏头痛患者发生脑白质病变的概率增加，RLS 与WML 是否存在关联性，目前研究结论不一。Del Sette 等［78］对87 例MA 患者研究发现：RLS并不增加MA 脑白质病灶数目或体积。而Park 等［79］研究结果提示：与不伴RLS 的偏头痛患者相比，存在RLS 的偏头痛患者出现WML 的概率更高，且RLS 与dWML 之间存在相关性（OR=3.240，P＜0.01），研究结果提示右向左分流是小的dWML 的独立危险因素，表明反常栓塞可能是导致偏头痛患者出现小的dWML原因之一。Yoon 等［80］发现偏头痛合并PFO 的患者脑白质病变发生率较高，从而提出脑白质病变与反常栓塞引起脑组织缺血有关，微血栓堵塞微动脉，导致脑局部血流灌注不足，头痛长时间反复发作可引起脑白质脱髓鞘，进一步出现神经网络重构。另外，Iwasaki等［81］分析了日本人群偏头痛患者中RLS 与WML 的关系，同样发现无论是MA 还是MO，RLS 明显增加了WML 的发生率，RLS 是WML 的独立风险因素。而Candee 等［82］研究结果提示，脑白质病变与偏头痛患者是否存在先兆症状、有无PFO 以及分流量大小无明显相关性。同样来自于中国偏头痛的多中心研究，邢英琦教授团队并没有发现右向左分流与亚临床缺血及脑白质病变的关系［83］。Koppen 等［31］研究结果则提示分流量较大、固有型右向左分流与MA 明显相关，而与脑白质病变无明显相关性。导致上述研究结论不一致的可能原因包括：各个实验选择的研究对象、样本量大小及研究方法等不同，另外PDE 常累及椎-基底动脉系统，而文献中报道的脑白质病变多发生于颈内及大脑中动脉等前循环供血区域［84-85］。那么，偏头痛患者微栓子的来源都有哪些呢？传统观念认为，微栓子常见于颅内外动脉粥样硬化（不稳定斑块）、心脏来源（如房颤、心房黏液瘤、心肌梗死等）、深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）、脂肪及空气等［86］。但目前有关偏头痛栓子来源的分析发现，偏头痛患者微栓子常见于原位血栓形成（如动脉夹层）［87］、PLT 活化、凝血功能异常、内皮功能障碍及炎性改变促进微栓子形成［87］。同时，偏头痛患者右向左分流发生率明显增高［81］。右向左分流增加了来自静脉系统（双下肢、盆腔等）、未经肺毛细血管滤过的细菌、气栓的栓塞风险［86］。同时Dalkara 等［87］研究证实右向左分流结构的异常也会产生一些易于溶解的纤维蛋白、红色软斑。这也能解释为什么偏头痛患者在行c-TCD 检查时可能会诱发偏头痛［88］，同时也能解释为什么有些合并PFO 的偏头痛患者在进行PFO 封堵术后头痛症状减轻［89］。

7 问题和展望

目前研究表明，偏头痛尤其是MA 患者RLS 阳性检出率明显高于正常人群，部分PFO 合并偏头痛患者会引起WML，而PFO 封堵术可以降低偏头痛头痛发作频率，缓解头痛症状［90-92］。与单纯药物治疗相比，介入封堵可降低PFO 患者终点事件的发生率，且中、大量分流的患者受益明显［93］，但目前确切的病理生理学机制尚不十分清楚。因为偏头痛和脑白质病变都有错综复杂的病因及影响因素，因此需要多中心、大样本、随机病例对照试验及多因素统计学分析以进一步明确［94］。此外，大量右向左分流是否同样也会导致健康人群中脑白质病变的风险增加，对于这些人群是否需要特殊处理，PFO 封堵术能否降低WML 的发生率，这些问题都急需进一步研究证实。目前，邢英琦教授团队的“中国偏头痛患者右向左分流与脑白质病变相关性的多中心研究（CAMBRAIN 研究）”正在进行中［94］，我们期待多中心的研究成果发布，并解决目前遗留的问题，为偏头痛患者的预防及治疗提供更有力的依据。