不安腿综合征与皮肤交感及R-R间期变化率的相关性☆

詹银萍 汪超男△ 王甜甜 张力三 蒋红

不安腿综合征（restless legs syndrome，RLS）的病因至今尚未完全阐明，近年来的研究表明RLS发病机制与多巴胺（dopamine，DA）传递不足、黑质部位神经元铁储备下降及脊髓功能异常有关[1]。由于A11区的DA神经元投射至自主神经节，RLS患者可出现自主神经功能障碍，影响患者的睡眠和休息，一些患者甚至出现了失眠、焦虑、抑郁等心理问题[2-3]。皮肤交感反应（sympathetic skin responce，SSR）作为一种与汗腺活动引起表皮电压变化有关的电位，可以反映节后交感神经功能状态，是评价无髓小纤维神经病变的指标之一[4]。而R-R 间期变化率（R-R interval variability，RRIV）是一种能客观有效地评估自主神经功能的手段，二者已广泛应用于临床各领域，如焦虑症、抑郁症、糖尿病性周围神经病及帕金森综合征等方面研究。本文拟通过SSR和RRIV检查评估RLS患者的自主神经系统参与情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入标准：①RLS诊断符合2014年国际 RLS研究小组（the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）提出的诊断标准[5]；②小学及以上学历；③能配合做深呼吸动作；④近2个月未服用艾司唑仑、劳拉西泮等镇静催眠类药物；⑤汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）≤14分，且汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）≤14 分[6]；⑥下肢神经传导速度在正常范围内，肌电图检查无明显异常；⑦排除缺铁性贫血，肾功能不全、心脏疾病、高血压、甲亢等继发性RLS的情况。排除标准：①依从性不佳，因无法配合做深呼吸动作等因素无法行SSR和RRIV检查的RLS患者；②HAMA和HAMD评分不符合要求；③伴随缺铁性贫血、心脏病、高血压、甲状腺疾病等的患者。对照组纳入标准：①能良好配合检查；②不患有焦虑、抑郁等精神方面的疾病。排除患有甲亢、高血压、缺铁性贫血或心、肾功能不全等疾病患者。本研究已获得浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会批准（科研20190226-9）。

1.2 检查方案两组均应用KEYPOINT-4型肌电图／诱发电位仪（丹麦丹迪公司）进行检测。检测项目为SSR及RRIV。检查时间是8:00-16:30，检查时环境安静，光线稍暗，室温维持在22～26℃，被测试者处于清醒、放松状态，仰卧位，呼吸平稳、规则，皮温保持在32～36℃，使用电刺激法检测SSR，采用2对表面贴片电极，上肢记录电极置于右手心，参考电极置于手背，下肢记录电极置于右足心，参考电极置于足背，以鞍型刺激电极刺激右侧正中神经，其间置地线。刺激时程0.1 ms，刺激强度 20 mA，带通 0.5～2 kHz，灵敏度为每格 3 mV。检查前转移被测试者注意力，每次刺激间隔在60 s以上，减少刺激部位的适应性。重复10次，取反应波中5个最高波幅的平均值为统计数据，检测指标为SSR起始潜伏期和波幅。再进行RRIV检测。先记录被测试者1 min平静呼吸状态下的R-R间期，然后按检查者指令行6次/min的均匀深呼吸，同时记录1 min深呼吸状态下的R-R间期。仪器自动生成安静状态和深呼吸状态下的RRIV[RRIV=（R-Rmax—R-Rmin）/R-Rmean×100%]， 分别称为R%和D%。

SSR异常判断标准：①SSR波幅低于正常范围的最低值；②患者至少有一个肢体SSR潜伏期延长超过正常范围±2.5 s；③SSR波形缺失。

RRIV异常判断标准：R%、D%低于正常范围最低值或高于正常范围最高值。

1.3 统计学方法采用SPSS 13.0进行统计学分析。计量资料以±s表示，组间比较采用配对t检验，检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 SSR潜伏期、波幅对比共纳入2018年1月至2019年12月期间在本院神经内科门诊就诊的RLS患者37例。结果显示，RLS组SSR上肢潜伏期正常 23例（62.16%），延长 5例（13.51%），缩短6例（16.22%）；下肢潜伏期正常 21例（56.76%），延长9例（24.32%），缩短5例（13.51%）。上肢波幅正常 15例（40.54%），增高 10例（27.03%），降低 9例（24.32%）；下肢波幅正常 22 例（58.45%），增高3例（8.10%），降低 10例（27.03%）。单纯上肢波形缺失1例（2.7%），同时上下肢均波形缺失2例（5.41%）。对照组中，上下肢潜伏期、波幅异常均为0例，但RLS组与对照组SSR潜伏期、波幅的均值对比，均无统计学差异（P>0.05）（见表 1）。

表1 RLS组与对照组SSR潜伏期和波幅

2.2 R%及D%变化异常率对比37例RLS患者平静呼吸R%和深呼吸D%的平均值分别为：9.30%±3.36%和 13.73%±5.79%；对照组 R%和D%的平均值分别为：12.47%±1.94%和21.41%±3.33%。RLS组RRIV平静呼吸和深呼吸心率变异率明显减小，平静呼吸（R%）:P<0.01，深呼吸（D%）:P<0.001，与对照组比较差异均有统计学意义。以临床诊断为标准，RRIV检查诊断RLS的灵敏度R%为 26/37（70.27%）、D%为 33/37（89.19%）。值得注意的是，迷走神经兴奋性降低并不是RLS的特有症状，许多其他疾病也可致R%、D%下降，所以无法将RRIV作为RLS发生的特异性指标。RRIV检查中R%、D%与RLS发病年龄、病情严重程度等的差异均无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

本研究采用SSR和RRIV检查对RLS患者的自主神经系统进行评估，并发现一些自主神经功能障碍。当今国内并未见关于RLS的神经电生理文献报告。

目前，RLS感觉症状与小纤维病变引起的周围神经系统损害是否相关尚有争议。有作者认为，RLS感觉症状是由小纤维神经病变引起的周围神经系统受累[7-8]；也有学者认为RLS感觉症状与小纤维病变并无关联[9-10]。在我们的研究中，与对照组相比，RLS组的SSR上下肢潜伏期和波幅均值无统计学差异。但我们发现，37例RLS患者SSR的潜伏期表现为多种形式，分别为潜伏期延长、潜伏期缩短和波形缺失；波幅表现为增高、降低和正常。根据SSR的潜伏期及波幅变化分为3组，分别为交感神经正常组（SSR潜伏期及波幅均在正常范围）、交感神经兴奋性高组（SSR潜伏期缩短；波幅增高）；交感神经兴奋性低组（SSR潜伏期延长；波幅降低；波形缺失）。本组患者中交感神经兴奋性高：10/37（27.03%），交感神经兴奋性低：12/37（32.43%）。结果显示RLS患者SSR异常总比例22/37（59.46%），在这个异常比例中出现两种完全相反的潜伏期和波幅变化，比例基本接近，导致本研究潜伏期与波幅均值与对照组无统计学差异。上述结果也进一步说明RLS的感觉症状与小纤维病变无关联，感觉病变不是周围神经系统受累造成的。本研究在选择患者时，因对HAMD、HAMA的分值限定，虽然排除了程度严重的焦虑症及抑郁症对SSR的影响，但RLS因长期睡眠质量差，依然容易出现焦虑、抑郁等情绪变化，故SSR改变可能与患者情绪异常有关。合并焦虑症状时交感神经兴奋性高，SSR表现为潜伏期缩短，波幅增高；合并抑郁症状时表现为交感神经兴奋性低，SSR表现为潜伏期延长，波幅降低，甚至波形缺失。这与我们以前的SSR在焦虑症和抑郁症中的研究结果一致[11]。

在本研究中另一个重要的电生理检查是RRIV。本研究中，RLS患者组的平静状态R%和深呼吸状态D%与对照组比较，平静状态时P<0.01，深呼吸状态时P<0.001，均值具有统计学意义。此外，所有RLS患者的RRIV异常表现均为R%及D%降低，R%及 D%异常率分别为 70.27%和89.19%，D%异常率高于R%。说明RRIV检测中R%和D%降低是属于RLS的较典型的表现，不易受情绪干扰。RRIV可能在与RLS患者心血管疾病风险增加相关的特定机制中起作用。主要原因是：①RLS与患者的心率和血压升高相关；②睡眠质量低下可能对神经、代谢、氧化、炎症和血管系统产生负面影响；③缺铁是心血管疾病的危险因素，也是RLS的病因之一[12]。该结果表明，RLS患者的交感神经系统兴奋性增加，副交感神经系统的兴奋性降低。RRIV评价RLS患者的自主神经功能非常敏感，R%和D%降低是其典型改变，而且D%指标要优于R%指标。

症状较轻的RLS患者通常无需治疗，一般可以通过改变生活方式和睡眠习惯进行调节。而当症状对患者的睡眠、工作及生活质量造成明显影响时，则需要药物干预。如今临床上治疗RLS的药物主要包括：多巴胺类药物、α2δ钙通道激动剂、铁剂及阿片类药物。RRIV检查结果在医生给RLS患者个体化用药治疗时具有重要的指导意义。

关注RLS患者的心率变异检查，其可能有助于开发并改进新的诊断和治疗策略。而SSR检测对诊断RLS没有特异性，其异常可能与RLS患者的情绪状态有关。本研究所纳入的RLS病例数有限，RLS发病年龄及严重程度与电生理指标的相关性还需扩大样本量进一步深入探讨。