金匮肾气丸治疗创伤后应激障碍的临床疗效观察∗

彭晓明，唐 珂，高丽波，张震文，黄生辉

甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730020

创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是由于受到异乎寻常的威胁性、灾难性心理创伤，导致延迟出现和长期持续的精神障碍，是有创伤经历的个体中最常见的精神障碍，包括侵入症状、回避症状、认知与情绪症状、唤醒症状等［1］。PTSD发病具有持续时间长、易复发、难治愈的特点，其终生患病率为1.3%～12.2%［2］。而随着自然灾害、暴力犯罪、突发意外事件等的增加，PTSD的发病率还在逐年增高［3］。PTSD发病复杂，研究发现，基因、童年创伤、脑结构和功能改变等因素交互作用与PTSD 发病密切相关［4］。下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴是重要的内分泌轴，控制机体的应激反应，在PTSD的病理进程中都发挥重要作用［5］。

PTSD 的治疗方法主要以心理治疗和药物治疗为主。目前美国食品药品监督管理局用于有效治疗PTSD 的首选药物是5-羟色胺再摄取抑制剂［6-7］。中医药对PTSD的相关研究刚刚起步，但其在治疗PTSD 方面已体现出中医药多层次、多靶点的调节作用［8］。当前研究［9］表明，多种中药能够改善PTSD 模型中动物的异常行为、逆转神经生物学指标。中药复方拮抗PTSD 的实验研究结果表明，调节HPA轴是中药复方拮抗PTSD的作用靶点或关键环节［10］。中医药治疗PTSD 多从肝、肾论治，体现“补虚泻实，调整阴阳”的诊治思路及“疏肝健脾，养心益肾”的治疗原则。本研究基于“恐伤肾”理论，采用补肾填精、温补肾阳［11］的治法，观察金匮肾气丸治疗创伤后应激障碍的作用及可能的作用机制，为临床治疗及进一步从“恐伤肾”理论探讨创伤后应激障碍提供理论依据，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2016年4月至2018年10月就诊于甘肃中医药大学附属医院的100例创伤后应激障碍患者，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组50 例。观察组中男24 例，女26 例；平均年龄（37.73±10.53）岁；平均病程（14.44±6.94）年。对照组中男23例，女27例；平均年龄（37.22±10.52）岁；平均病程（14.94±7.02）年。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）年龄18～60 岁者；2）符合创伤后应激障碍诊断标准［12］者；3）自愿参加本研究并签署知情同意书者。

1.3 排除标准排除：1）合并严重的肝、肾疾病及心、脑血管原发性疾病者；2）妊娠或哺乳期妇女；3）有头部外伤史者；4）有精神活性物质接触史者。

1.4 治疗方法两组均给予盐酸帕罗西汀（商品名：赛乐特，中美天津史克制药有限公司，国药准字H10950043，规格：20 mg/片）治疗，初始剂量每日20 mg，酌情进行加量，最大量不超过每日40 mg，每日早餐时顿服。观察组在此基础上，服用金匮肾气丸（北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，国药准字Z11020147，规格：每100 粒重20 g）温开水冲服，5 g/次，每日2次。两组均连续治疗8周。

1.5 观察指标两组患者均在治疗前、治疗后第4、8周观察相应指标。

1.5.1 创伤后应激障碍检查表评分 采用创伤后应激障碍检查表平民版（PTSD Checklist-Civilian version，PCL-C）评估应激障碍，该量表由17项条目组成，评分范围17～85分［13］。被试者根据自己在过去的一个月被问题和抱怨打扰程度打分，分5个等级，分别计1、2、3、4、5分，累计各项的分值为总分。

1.5.2 汉密尔顿量表评分 包括汉密尔顿抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分。

1.5.3 血浆皮质醇、脑源性神经营养因子水平 采用酶联免疫吸附实验（enzyme linked immuno sorbent assay，ELISA）法检测血浆皮质醇、脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）水平。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆皮质醇、BDNF水平两组治疗后血浆皮质醇、BDNF水平均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组较对照组升高明显（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血浆皮质醇、BDNF水平比较（）

表1 两组治疗前后血浆皮质醇、BDNF水平比较（）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05，#表示与对照组同期比较，P＜0.05

2.2 不良反应观察组治疗期间出现口干2 例，恶心2例，厌食2例，手抖1例，失眠1例，总不良反应发生率为16%（8/50）。对照组出现口干2例，恶心3例，头痛2例，乏力1例，体位性低血压1例，总不良反应发生率为18%（9/50）。两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 PCL-C 评分两组治疗第4、8 周未PCL-C 各因子评分均较治疗前降低（P＜0.05）；观察组治疗后各维度积分及总分明显低于同时间点对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后PCL-C各因子评分比较（） 分

表2 两组治疗前后PCL-C各因子评分比较（） 分

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；△表示与对照组同期比较，P＜0.05

2.4 HAMD 评分两组治疗第4、8 周未HAMD 各因子评分均较治疗前降低（P＜0.05）；治疗后观察组焦虑/躯体化、认知障碍、睡眠障碍、绝望感评分及总分均低于同时间点对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后HAMD各因子评分比较（） 分

表3 两组治疗前后HAMD各因子评分比较（） 分

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05，△表示与对照组同期比较，P＜0.05

2.5 HAMA 评分两组治疗第4、8 周未HAMA 各因子评分均较治疗前降低（P＜0.05）；观察组治疗后HAMA 躯体性焦虑、精神性焦虑各因子评分均低于同时间点对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后HAMA各因子评分比较（） 分

表4 两组治疗前后HAMA各因子评分比较（） 分

注：*表示与治疗前比较，P＜0.05；△表示与对照组同期比较，P＜0.05

3 讨论

创伤后应激障碍发生于严重的创伤性事件后，情志刺激，是其发病重要原因。“恐伤肾”是中医七情内伤的经典论述之一，而“肾藏精生髓通于脑”“肾在志为恐”“恐则气下”等中医经典论述，为创伤后应激障碍从肾论治奠定了理论依据［14］。恐伤肾，肾精、髓海不足，脑神失养，神识失常，表现为恐惧、绝望、焦虑、抑郁等。《素问·生气通天论篇》曰：“阴者藏精而起亟也”，所谓“起亟”即起而应付紧急或急切的需要，相当于应变、应激的功能［15］。金匮肾气丸出自《金匮要略》［16］，乃汉代医家张仲景所创名方，具有填精益髓、温补肾阳功能［17］。使用金匮肾气丸可以治疗创伤后应激障碍，已有研究表明，Ntf3 基因的高甲基化状态可能是孕鼠PTSD 胎损的表观遗传学机制，也是金匮肾气丸补肾干预PTSD起效的关键环节［18］。

研究［19］表明，抑郁障碍和焦虑障碍在PTSD 人群中有很高的发生率，且PTSD 伴抑郁、焦虑会导致PTSD 的疗效更差。有研究［20］发现，柴胡加龙骨牡蛎汤具有预防PTSD 模型大鼠焦虑样行为，具有增强大鼠应激适应能力的作用。本研究表明，治疗后两组HAMA、HAMD 总评分呈下降趋势，而且观察组第4、8 周末总评分均明显低于对照组。本研究发现，治疗后两组PCL-C 总评分得分均呈下降趋势，说明两组治疗方法都能减轻PTSD 的临床症状，而且，观察组治疗后各指标得分均低于对照组。提示金匮肾气丸联合帕罗西汀临床疗效优于单用帕罗西汀治疗，对创伤后应激障碍临床症状有较好的改善作用。研究表明，红景天苷对PTSD大鼠的探究行为、焦虑状态及学习记忆能力均有一定程度的改善作用［21］。本临床研究提示，观察组治疗第4、8 周末HAMD 焦虑/躯体化、认知障碍、睡眠障碍、绝望感低于同时间点对照组，提示金匮肾气丸联合帕罗西汀对创伤后应激障碍患者认知、睡眠等临床症状有较好的改善作用。

PTSD 的发病及表现出的精神症状如记忆减退、恐惧增强等，都与HPA 轴调节功能的改变有着密切关系［22］。皮质醇是HPA 轴分泌的一种糖皮质激素，也是反映HPA 轴功能的重要生物指标。研究表明，PTSD伴有HPA轴功能活性异常，表现为皮质醇分泌不足［23］。绝经后女性长期服用雌二醇可以降低急性应激状态下的皮质醇反应，从而减少记忆力下降，这提示着药物可以被用于急性应激反应的调控［24］。BDNF 是广泛表达于中枢神经系统的一种神经营养因子，能影响恐惧记忆的形成、巩固和消退［25］。BDNF 调节神经元的应激反应、体质量控制、能量和葡萄糖稳态等过程，由于其在边缘系统中的定位和表达，参与调节恐惧和应激反应。越来越多的证据表明BDNF 参与PTSD 的病理生理过程，BDNF基因已被确定为PTSD潜在致病基因的候选基因变体之一。本研究发现金匮肾气丸可提高血浆皮质醇、BDNF 的含量，二者血清浓度水平的改变可能与金匮肾气丸影响了HPA 轴调节皮质醇分泌及神经内分泌系统有关。本研究两组患者均出现了口干、恶心、乏力、头痛、手抖等不良反应，主要考虑与帕罗西汀的副作用有关，患者能够耐受，无明显严重不适反应出现，说明金匮肾气丸联合帕罗西汀治疗PTSD，安全性较高。

综上所述，金匮肾气丸通过调节血浆皮质醇、BDNF 水平，从而改善PTSD 患者的临床症状，而且安全、无明显不良反应，调节HPA 轴是其可能的作用机制之一。在今后的研究中，我们还将在加大样本量的同时，从HPA 轴、脑神经影像学特征、脑事件相关电位特征、肠道菌群等角度进一步深入探讨金匮肾气丸对PTSD 的作用，阐释“恐伤肾”理论在创伤后应激障碍中的可能机制。