硼替佐米致多发性骨髓瘤患者急性肺损伤1例报告及文献复习

李 俏,苏振中,王兆永,徐艳玲,张 群,高 鹏,张 捷

（1.吉林大学第二医院呼吸内科，吉林 长春130041；2.吉林大学第二医院病理科，吉林 长春130041）

硼替佐米（商品名：万珂）是一种蛋白酶体抑制剂，能够有效抑制骨髓瘤细胞增殖和促使骨髓瘤细胞凋亡，目前被广泛用于多发性骨髓瘤患者的一线治疗，其常见的不良反应有胃肠道反应、外周血小板减少和周围神经毒性等［1-3］。硼替佐米致急性肺损伤的发病率低，但致死率高。有研究［4-5］显示：硼替佐米致急性肺损伤的发生率约为4.5%，致死率可高达50.0%。由于硼替佐米致急性肺损伤的发生率低，加之临床表现无特异性，因此临床上极易被漏诊和误诊，从而延误诊治。本文作者现就本院收治的1例硼替佐米致多发性骨髓瘤患者急性肺损伤的临床诊治过程报道如下，并进行相关文献的归纳总结，探讨硼替佐米致急性肺损伤的发病机制、临床表现和治疗策略等，旨在增进临床医师对该类疾病的认识和了解，同时为其诊治提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，男性，48岁。因发热伴呼吸困难15 d于2018年5月9日入院。该患者于15 d前无明显诱因出现发热，体温最高39.0℃，发热时间不固定，热型不规律，不伴寒颤，无明显咳嗽和咳痰，伴呼吸困难且活动后明显，呼吸困难进行性加重，于当地医院行胸部CT诊断提示双侧肺炎，给予抗感染（氟康唑、莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、美罗培南、替考拉宁和伏立康唑等药物，具体用法和剂量不详）治疗15 d，病情无缓解，呼吸困难进行性加重，为求进一步诊治急诊收入于本院呼吸内科。既往史：多发性骨髓瘤病史4个月，现规律应用VCD方案（硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松）行第4疗程化疗，第4疗程尚未完成。否认其他特殊病史。

1.2 查体体温（temperature，T）38.3℃，心率（heart rate，HR）101 min－1，血 压（blood pressure， BP） 85/50 mmHg，呼 吸 频 率（respiratory rate，RR）30 min－1，一般状态差，口唇及颜面发绀，胸廓对称无畸形，肋间隙正常，呼吸运动对称，双侧语音震颤减弱，双肺叩诊清音，听诊双肺呼吸音粗，可闻及支气管呼吸音，双下肺可闻及散在湿罗音，未闻及干啰音及胸膜摩擦音。

1.3 影像学检查自带胸部CT片（2018-04-25）（图1A和1B）显示：双肺散在片状、斑片状密度增高影，左肺上叶为著，可见空气支气管征，左侧为著，双侧胸腔积液。自带胸部CT片（2018-05-07）（图1C和1D）显示：多发片状、斑片状密度增高影，较2018-04-25胸部CT片病变范围扩大，密度增高，双肺下叶明显受累；双侧胸腔积液、心包积液、胸腹壁皮下水肿。入院行胸部X线检查（图2）显示：双肺片状斑片状密度增高影，右侧肋膈角变钝。

1.4 实验室检查入院时动脉血气分析（吸入氧浓度51%）显示：p H值7.50，动脉血氧分压48 mmHg，动脉血二氧化碳分压31 mmHg，氧和指数94.1 mmHg。血常规：白细胞计数5.3×109L－1，中性粒细胞百分比85.3%，淋巴细胞百分比5.2%，嗜酸性粒细胞百分比1.0%，中性粒细 胞 计 数4.5×109L－1，淋 巴 细 胞 计 数0.3×109L－1。肝功能：丙氨酸氨基转移酶13 U·L－1，天 冬氨酸氨基转移酶41 U·L－1，白蛋白29.2 g·L－1。超敏C反应蛋白64.99 mg·L－1。凝血常规：D-二聚体14.39μg·L－1。B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）244.0 ng·L－1。血 沉、肿 瘤 标 志物、心肌损伤标志物、降钙素原、真菌D-葡聚糖、内毒素和风湿免疫相关指标检查未见明显异常。支原体、衣原体、军团菌、流感/副流感病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒IgM抗体检测均为阴性。结核杆菌感染T细胞检测和痰抗酸杆菌涂片检测阴性。痰真菌/细菌培养结果及3套血培养结果为阴性。

1.5 超声检查超声心动图显示：二、三尖瓣轻度返流，心包积液。双下肢深静脉和髂静脉彩超显示：双侧髂静脉及双侧下肢深静脉未见明显异常。

1.6 支气管镜检查行床旁电子支气管镜检查，镜下见：各气道管腔通畅，黏膜充血，表面光滑，气道分泌物较少。进一步于左肺上叶、下叶行经支气管镜肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）及支气管肺泡灌洗。TBLB病理显示（左肺上叶及下叶）：支气管黏膜下及肺组织内见少许慢性炎细胞浸润，肺泡腔内可见纤维素样坏死，间质纤维组织轻度增生，肺泡上皮增生，并见有较多粗大的血管（图3）。支气管肺泡灌洗液查抗酸杆菌及一般细菌/真菌培养结果均为阴性。

1.7临床诊断和治疗过程结合患者病史、查体及相关辅助检查，考虑为化疗药物硼替佐米所致急性肺损伤，治疗上停用硼替佐米，加用甲泼尼龙80 mg每12 h 1次静脉注射，同时给予无创呼吸机辅助通气、祛痰和平喘等对症支持治疗。

治疗第4天，患者发热及呼吸困难症状有所减轻，咳嗽，咳少量白痰。查体显示：T 37.3℃，HR 94 min－1，BP 91/50 mmHg，RR 19 min－1。双侧语音震颤减弱，听诊双肺呼吸音弱，双下肺可闻及散在湿啰音，左肺为著，未闻及胸膜摩擦音。复查胸部CT（2018-05-12）（图4A和4B）显示：双肺肺纹理增多，两肺散在斑片状密度增高影，边界不清，病灶内见支气管影像，较5月7日病灶范围进一步增大，病灶密度进一步增高。两侧胸腔、腹腔内见液体密度影。胸腹壁皮下组织间隙影模糊。继续行当前激素方案治疗。

治疗第9天，患者无发热及呼吸困难，偶有咳嗽，咳少量白痰。查体显示：T 36.2℃，HR 96 min－1，BP 113/79 mmHg，RR 19 min－1。双侧语音震颤减弱，听诊双肺呼吸音弱，双下肺可闻及散在湿啰音，左肺为著，较之前好转，未闻及胸膜摩擦音。将甲泼尼龙调整为早80 mg、晚40 mg 1日2次静脉注射。

治疗第13天，患者无发热及呼吸困难，无咳嗽、咳痰。查体示：T 36.1℃，HR 90 min－1，BP 125/80 mmHg，RR 19 min－1。双侧语音震颤减弱，听诊双肺呼吸音弱，双下肺可闻及散在湿啰音，左肺为著，较之前好转，未闻及胸膜摩擦音。复查胸部CT（2018-05-21，图4C和4D）显示：与5月12日胸部CT片比较，双肺病灶明显吸收。将甲泼尼龙调整为40 mg每12 h 1次静脉注射。

治疗第17天，患者无发热和呼吸困难，无咳嗽、咳痰。查体显示：T 36.1℃，HR 98 min－1，BP 130/70 mmHg，RR 18 min－1。双侧语音震颤减弱，双肺叩诊清音，听诊双肺呼吸音弱，双下肺可闻及少许湿啰音，未闻及干啰音及胸膜摩擦音。停用甲泼尼龙，改为泼尼松片50 mg 1日1次口服。患者生命体征平稳，病情明显好转，患者及其家属要求出院。

1.8 随访患者出院后继续口服泼尼松治疗，缓慢减量，8周后复查胸部CT片（患者自带，图5）显示病灶基本吸收。

图1 硼替佐米致多发性骨髓瘤患者急性肺损伤入院前胸部CT影像Fig.1Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma before admission

2 讨 论

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性疾病，其特征是单克隆免疫球蛋白异常增生，是常见的血液系统恶性肿瘤之一［6］。蛋白酶体抑制剂硼替佐米已被证实对初发/难治复发性骨髓瘤有较好的疗效，目前已成为难治复发性多发性骨髓瘤的首选药物［7］。硼替佐米可引起一系列不良反应，除周围神经病变和胃肠道症状等不良反应外，致急性肺损伤的不良反应近些年也逐渐开始被重视［8］。硼替佐米致急性肺损伤起病较急，病情进展快，临床表现无特异性，常表现为发热、咳嗽、渐进性呼吸困难和呼吸衰竭等，中位发生时间为开始用药后第14.5天，死亡中位时间约为起病后第4天［9］。有研究［10］显示：硼替佐米致多发性骨髓瘤患者急性肺损伤具有一定的遗传易感性，其他的危险因素可能包括男性、IgG型、多发性骨髓瘤复发者和既往自体外周血干细胞移植史。

硼替佐米能够特异性抑制骨髓瘤细胞蛋白酶体26S亚基的活性，阻碍核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的抑制因子κB（inhibitory-κB，I-κB）降解，使NF-κB的活性被有效抑制，从而抑制肿瘤细胞相关增殖基因的表达，最终发挥抑制肿瘤细胞增殖及促肿瘤细胞凋亡的作用［11-12］。目前，硼替佐米致急性肺损伤的发病机制仍未完全阐明，可能与以下机制有关：①NF-κB是一个高度保守的多功能转录因子家族，分布广泛，除能够调控细胞的生长和凋亡过程外，还参与人体的免疫应答及炎症反应。当停用硼替佐米后，长期受抑制的NF-κB可能被再次激活，引起大量炎症因子如白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等释放，进而造成炎症性肺损伤［13-14］。②有研究［15-16］显示：应用硼替佐米治疗的骨髓瘤患者其体内的IL-6和TNF-α等炎症因子水平明显升高，推测硼替佐米除能够影响NF-κB信号通路外，还可能对其他细胞信号传导通路产生一定影响，使得细胞炎症因子过度产生和积累，最终引发一系列炎症级联反应，引发肺损伤。③有学者［17］认为：硼替佐米代谢产物能够在肺部大量聚集，对肺部造成直接损伤，也可能是硼替佐米致急性肺损伤的另一机制。进一步对硼替佐米致急性肺损伤死亡患者的肺尸检［18］结果显示：病变主要表现为弥漫性肺泡损伤，损伤早期病理改变主要为弥漫性透明膜形成；随着病程发展，纤维蛋白和血细胞大量渗出，肺泡毛细血管充血；至病程终末期，病理表现主要为弥漫性肺出血、肺纤维化和肺重构。

图2 硼替佐米致多发性骨髓瘤患者急性肺损伤入院时胸部X线影像Fig.2 Chest X ray image of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma at admission

图3 硼替佐米致多发性骨髓瘤患者急性肺损伤经支气管镜活检肺组织病理形态表现（HE，×200）Fig.3 Pathomorphology of lung tissue by transbronchial lung biopsy of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma（HE，×200）

硼替佐米致急性肺损伤患者的影像学表现包括肺浸润、胸腔积液、肺水肿、毛玻璃影、弥漫性肺泡出血、网状阴影、肺动脉高压和间质性肺炎。根据临床病程和影像学改变，可将硼替佐米致急性肺损伤分为间质性肺炎型、毛细血管渗漏综合征型和无浸润性阴影的缺氧型。间质性肺炎是其中最为常见的类型。依据影像学表现，间质性肺炎型又可进一步被划分为弥漫性肺泡损伤型（diffuse alveolar damage，DAD）、过敏性肺炎型（hypersensitivity pneumonitis，BP）和非DAD/BP型。DAD型间质性肺炎的主要影像学表现为斑片状和弥漫性阴影，并伴有结构变型；BP型间质性肺炎主表现为两肺弥漫性斑点状玻璃样混浊，而无肺体积减少或支气管扩张和收缩；非DAD/BP型中通常观察到肺动脉附近有轻微的毛玻璃样混浊、血管直径明显增大和支气管增粗［19］。

图4 硼替佐米致多发性骨髓瘤患者急性肺损伤入院后胸部CT影像Fig.4 Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma after admission

图5 硼替佐米致多发性骨髓瘤患者急性肺损伤出院8周后胸部CT影像Fig.5 Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma at 8 weeks after discharge

硼替佐米用药后新发的呼吸系统症状（如咳嗽、呼吸困难）及相应的影像学表现有助于诊断该病，同时应注意排除感染和其他非感染相关因素如过敏性肺炎、多发性骨髓瘤肺内侵犯、心力衰竭心源性肺水肿、结缔组织病相关性肺间质病、哮喘及慢阻肺等原有疾病的急性加重和特异性间质性肺炎等。疑诊患者应及早完善影像学、病原学和病理学等检查，必要时可检测肺间质性疾病系列生物标志物。关于硼替佐米致急性肺损伤的治疗，目前国内外尚无明确的指南共识推荐，但及时停用硼替佐米，同时尽早给予糖皮质激素以及呼吸循环支持，或许对于硼替佐米致急性肺损伤患者有较好的疗效。关于糖皮质激素的用药剂量、疗程及减量方案仍需进一步明确，有研究［10］显示：低剂量糖皮质激素（1 mg·kg－1·d－1甲强龙或泼尼松龙）的治疗效果可能要优于大剂量糖皮质激素（500～1 000 mg·d－1甲强龙）。

本例患者于入院前15 d因多发性骨髓瘤在当地医院行硼替佐米第4疗程化疗治疗期间出现发热和急性呼吸困难症状，呼吸困症状呈进行性加重，体征为双下肺可闻及散在湿啰音，出现严重呼吸窘迫，氧合指数94 mmHg；影像学表现为两肺见散在片状、斑片状密度增高影，边界不清，病灶内见支气管影像，两侧胸腔、腹腔积液，随着病情进展，双肺斑片影面积增大并融合成大片，仍存在空气支气管征；感染病原体、风湿系列和肿瘤相关检测均阴性，广谱抗生素及抗真菌药物治疗效果不佳；病理特点为轻度肺间质损害伴有终末小血管增粗、壁增厚及管壁玻璃样变等小血管炎改变。结合相关文献报道，初步考虑该例患者为硼替佐米所致急性肺损伤。停用硼替佐米，同时应用甲泼尼龙80 mg每12 h 1次 静注治疗3 d后，该患者呼吸困难及发热症状及迅速缓解，提示对激素治疗反应较好。之后，糖皮质激素缓慢减量，患者病情逐渐好转，出院8周后复查CT肺部病灶基本吸收。综合以上资料，本例患者可明确硼替佐米所致急性肺损伤的临床诊断，治疗上应用糖皮质激素有效。

结合本病例的特点和相关文献复习，本文作者认为：硼替佐米致急性肺损伤具有发病率低和病死率高的特点，临床表现为咳嗽和呼吸困难等非特异性症状，易被临床医师忽视。因此，在实际临床工作中，当应用硼替佐米化疗的多发性骨髓瘤患者出现上述症状应警惕硼替佐米致急性肺损伤的可能。此外，对于行硼替佐米化疗且并发有高危因素（男性、IgG型及既往有自体外周血干细胞移植史等）的骨髓瘤患者，血液科和肿瘤科医师尤其应加强监测和管理。对硼替佐米所致肺损伤的早期诊断和及时治疗能够明显降低患者病死率，改善患者预后。