基于数据挖掘的中医药治疗膜性肾病的组方用药规律研究

刘维维 冷 伟 杨钊田 王欢静 王 宁 杜治锋

1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西咸阳 712000；2.陕西中医药大学附属医院肾病二科，陕西咸阳 712000；3.陕西省咸阳雨茂医院陕西杜氏肾病学术流派传承工作室，陕西咸阳 712000

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是成人肾病综合征常见病理类型[1]，临床表现为水肿、大量蛋白尿、高脂血症、低蛋白血症，是肾小球的一种非炎性自身免疫性疾病，其特征是免疫沉积物的形成，互补介导的蛋白尿，以及有肾衰竭的风险[2]。研究发现，MN的发病率约占全球原发性肾小球疾病的10%，西方国家甚至达到30%[3]。现代医学对于MN 的治疗分为一般治疗、激素及免疫抑制剂治疗、单克隆抗体治疗、细胞毒药物及利妥西单抗等治疗，但仍有部分患者使用多种免疫抑制后不能缓解甚至迅速进入终末期肾病[4-5]。中医学并无对MN 的记载，但其病因病机及临床症状与“尿浊”“水肿”等病的描述类似[6-7]。随着中医药治疗MN 的临床与实验研究不断进展，发现中医药治疗MN 有一定效果，不仅治疗疾病本身，同时还兼顾疾病并发症及患者生活质量[8-9]。因此，本研究通过检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普中文期刊服务平台中口服中医药治疗MN 相关文献，运用中医传承辅助平台挖掘MN 处方的组方用药规律。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索

计算机检索CNKI、万方数据库、维普中文期刊服务平台中从建库至2020 年10 月发表的中医药治疗MN 的所有文献。检索标题、主题或关键词为“膜性肾病”或“特发性膜性肾病”和“中医、中药、中医药”或“中西医结合”得到原始文献。

1.2 数据筛选

纳入标准：①中医或中西医结合治疗MN 的临床观察、名医经验相关文献；②中药处方服用方法为口服；③文献中有明确的药物组成及剂量。排除标准：①非原发性MN 及合并其他严重疾病的文献；②文献综述、动物实验及个案报道；③治疗药物为单味中药、注射剂的文献；④重复出现同一方剂的文献。

1.3 数据录入

共检索到符合标准的文献107 篇，得到125 首方剂，提取方剂名、药物组成、剂量等信息，录入“中医传承辅助平台（V2.50）”（由中国中医科学院中药研究所提供），进入“数据管理系统”→“方剂管理”，采取两人录入第三人审核的方式确保数据准确性。

1.4 数据分析

通过“数据分析系统”中的“方剂分析”模块，进行药物频次统计（根据《中药学》[10]教材，对纳入的药物进行分类）、组方规律分析、新方分析，开展中医药治MN 的用药规律挖掘。

2 结果

2.1 药物频次统计

“频次统计”发现125 首方剂共涉及230 味中药。提取使用频次≥20 的中药共23 味，排名较前的中药分别为黄芪、白术、茯苓、当归、丹参。中医药治疗MN主要由补虚药、利水渗湿药、活血化瘀药等组成。见表1。

表1 方剂中使用频次≥20 的中药（次）

2.2 基于关联规则的组方规律分析

在“组方规律”模块设置支持度为30，置信度为0.8，得到药物组合20个（表2），涉及中药9 味。对所得到的药物组合进行关联分析，发现置信度＞0.8 规则14 条（表3）。点击“网络展示”，得到关联规则网络展示图，发现黄芪、川芎、茯苓、山药、白术、丹参、当归、地龙、党参在方剂中多次出现。见图1。

图1 关联规则网络展示图

表2 方剂中出现频次＞30 的药物组合（次）

表3 药物组合关联规则

2.3 基于熵聚类的组方规律分析

在“新方分析”模块进行熵聚类分析，设置相关度为8，惩罚度为5，点击“提取组合”，提取出用于新方聚类的核心组合20个（表4），运用无监督的熵层次聚类算法进一步聚类得到10个潜在新处方。见表5。

表4 基于层次聚类的新处方核心药物组合

表5 基于层次聚类的新处方

3 讨论

中医传承辅助平台由中国中医科学院中药研究所提供，该系统包含一般统计方法、关联规则、熵聚类等数据统计方法，经多次开发及验证，该系统对医案、中药、症候、证型等数据有强大的分析处理功能[11]。

3.1 病因病机

MN 病因病机复杂，病性为本虚标实[12-14]。本虚主要以气虚为主，标实以血瘀为主，本病病程较长，迁延不愈。《临证指南医案·木乘土》中有云：“思初病在气，久必入血，以经脉主气，络脉主血也。”[15]气为血之帅，血液的正常运行有赖于气的推动，气虚无力行血而致血瘀，气虚无力化水致水液停聚肿。其次，MN 还表现为大量蛋白尿。蛋白是人体的精微物质，由脾化生，由肾封藏，脾肾气虚，开阖无权，精微物质外漏而出现蛋白尿，瘀血亦可导致蛋白尿，肾络瘀阻，血不行常道，精气外溢尿中故而出现蛋白尿[16]。中医有“血不利则为水”之说，血栓为MN 患者常见并发症之一，是由于血液呈高凝状态[17-19]，故认为MN 病因病机为气虚血瘀。

3.2 治则治法

根据其病因病机，MN 中医治疗主要以益气活血为法。杨霓芝教授认为气与瘀贯穿于疾病始终，因而在治疗中主张运气活血，能够改善机体免疫功能及缓解高凝状态以延缓肾功能的进展[20]。有研究发现，益气活血中药能扶助正气，补益疏通全身气血，加强机体抵抗力，降低激素及免疫抑制剂副作用[21]。赵玉庸基于“肾络瘀阻”病机学说，提出了MN 的治疗以益气活血通络为基本原则，研究发现能够有效降低蛋白尿[22]。

3.3 组方规律分析

通过频次统计得出治疗MN 使用较多的药物分别为黄芪、白术、茯苓、当归、丹参、党参、川芎，主要以益气活血、利水消肿为主，符合本病病因病机，可以得出四君子汤、当归补血汤为其治疗常用基础方。通过关联规则分析，多次出现的药物组合为黄芪-白术、黄芪-茯苓、白术-茯苓、黄芪-当归、黄芪-白术-茯苓，黄芪具有补气升阳、利水消肿、生津养血等功效，为MN 组方配伍的常用药物[23]，研究发现，黄芪能够调控足细胞的生成、增殖和抑制氧化应激诱导的足细胞凋亡[24]。白术有健脾益气，燥湿利水之功，常配伍黄芪应用，现代研究证实白术多糖为白术治疗肾性水肿最有效的成分，能够降低尿蛋白，减少肾脏损伤[25]。茯苓有健脾渗湿的作用，配伍黄芪利水消肿效果更佳，现代药理学证实其还具有调节免疫作用[26]。当归有补血活血之功，可降低血小板聚集，降低血脂水平，改善MN 患者高凝状态，预防血栓形成[27]。研究发现，黄芪、当归联合他克莫司在改善T 淋巴细胞亚群水平及肾功能方面疗效显著，且能降低不良反应[28]。故在治疗MN 中，黄芪常配伍白术、茯苓补益肾气，配伍当归以活血行血[29]。运用熵层次聚类算法得到20个核心药物组合，10个潜在新处方，多为补虚、活血化瘀、清热利湿药。

综上，本研究应用中医传承辅助平台对CNKI、万方数据库、维普中文期刊服务平台中治疗MN 方剂进行数据挖掘，通过熵聚类算法得到潜在新处方10个，但是需要临床进一步验证才能更好指导临床。