基于知识图谱分析近20 年雷公藤多苷的研究趋势与热点

王虹云 涂思洁 王小琴 邹新蓉

1.湖北中医药大学中医临床学院，湖北武汉 430061；2.湖北省中医院肾病科，湖北武汉 430061；3.湖北省中医药研究院肾病研究所，湖北武汉 430074

雷公藤（Tripterygium wilfordii）为卫矛科雷公藤属木质藤本植物，始载于《神农本草经》，属“从肾论治”药物，味苦、辛，性凉，有大毒，归肝、肾经，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效[1]。雷公藤多苷（Tripterygium wilfordii multiglucoside，TWM）是从中药雷公藤根部提取的总苷，含多种二萜内酯、生物碱、三萜类及苷类成分，其免疫调节及抑制、抗炎、抗癌等作用被广泛应用于临床治疗多种肾脏疾病、类风湿性关节炎、皮肤病等自身免疫性和炎症性疾病，素有“中草药激素”之称[2]。

近年来有关TWM 的研究结果颇丰，但其研究进展多见于文献综述而鲜见于知识结构全景的直接展示。CiteSpace 和Vosviewer 软件是一种应用于科学文献识别并展示科学发展新趋势和新动态的软件[3-4]，它通过绘制可视化知识图谱来探测学科演化潜在的动力机制及学科发展前沿，并以动态图谱的方式展现研究领域的结构关系，已被广泛用于医学领域[5]。本研究主要借助CiteSpace 和Vosviewer 软件构建TWM 相关研究的科学知识图谱，力求通过挖掘已发表文献信息，探究TWM 的研究脉络和热点前沿，以期推动相关研究深入且高效地开展。

1 资料与方法

1.1 文献检索

本研究文献数据来源于中国知网（CNKI）数据库。以“雷公藤多苷”为关键词进行主题检索，检索时间限定为2000 年1 月—2020 年8 月，语种限定为中文，检索期刊论文及学位论文。首先，将检索得到的题录导入文献管理软件NoteExpress 中，并利用软件进行去重处理。然后，对初筛结果进行人工筛查，剔除与TWM 无直接关联的研究。

1.2 分析工具

文献计量学分析主要基于CiteSpace 5.6.R5 和Vosviewer 1.6.15 软件进行。首先，利用GraphPad 8.0软件进行年度发文量趋势分析；其次，将整理后的题录导入CiteSpace 中进行机构合作网络和关键词共现聚类分析。软件参数设置如下：Time Slicing：2000～2020 年；Years Per Slice：1 年；依次选择机构节点和关键词节点；阈值（Top N）：50；网络剪切方式（Pruning）：Pathfinder。最后，利用Vosviewer 构建核心作者合作网络和关键词共现网络。主要参数设置如下：依次选择作者合作分析和关键词共现分析；计数方式（Counting method）：Fractional counting。

2 结果

2.1 发文趋势分析

基于前述的检索方案，共检索到相关文献1782 篇，剔除67 篇重复文献，最终得到1715 篇符合条件的文献。其中，期刊论文共计1554 篇，学位论文共计161 篇。截止检索当日，发现发表于2020 年的文献52 篇。由于2020 年数据尚不完全，因此主要分析之前20 年的文献发文趋势。见图1。

图1 发文量年度趋势

2.2 期刊统计

统计发现，相关的学术期刊包括386种，其中刊文量为1、2、3 篇的期刊数目分别为162种（41.97%）、68种（17.62%）和32种（8.29%），总占比较高。此外，刊文量≥10 篇的期刊共计40种，共刊文681 篇，占所有发表期刊论文的43.82%。刊文量前10 位的期刊列于表1。

表1 刊文量前10 的学术期刊及其复合影响因子

2.3 机构合作网络

参与TWM 研究的机构共计1846 所。发文量最多的13 所机构列于表2。其中，中国中医科学院中药研究所以15 篇的文献产出居于首位。利用CiteSpace构建机构合作网络（图2），网络中共包含105个节点，50 条边，网络密度=0.0092。

图2 机构合作网络

表2 TWM 相关研究≥8 篇的研究机构

2.4 作者合作网络

参与研究TWM 的学者共计4047 位。发文量最高的3 位作者为丁樱、孙伟和刘健，其发文量分别达到20、19 和18 篇。根据普莱斯提出的平方根定律，核心作者约贡献一半涉及TWM 的学术论文。核心作者数量N 的计算方法如下：

其中max 指代最高产作者的发文量。本研究中，最高产作者丁樱发表了20 篇文献，即max 为20。N==3.35≈4。因此，将发文量不少于4 篇的作者定为核心作者，符合条件的作者共有159 人，累积发表数为916 篇，约为总发文量的一半。

设置作者最小阈值为4，借助Vosviewer 构建核心作者合作网络（图3）。聚类分析显示，159 名作者共被分为41个簇，在网络中以不同的颜色标记。从网络中可以发现，整体的合作关系不甚紧密，以团队内部合作为主，存在诸多孤立的小团体。在41个簇中，林娜团队包含的作者数量最多，达到21 人。其余包含作者较多的团队有丁樱团队（11 人）、黄颖团队（11 人）、吕爱平团队（10 人）、钟继红团队（8 人）、李振彬（6 人）和刘国玲团队（6 人）。林娜团队、黄颖团队和吕爱平团队之间存在一定的合作关系。另外，有13、7、5个簇分别仅包含1、2、3 名作者，这些小团体在跨团队合作方面存在明显劣势，由此可见，进一步加强跨团队合作交流还有发展空间。

图3 核心作者合作网络

2.5 关键词共现分析

借助CiteSpace 进行关键词共现聚类网络及突现词分析（图4～5）。网络中每一个节点代表一个关键词，节点间的连线代表两者存在共现关系。网络最终纳入310个节点，426 条边，网络密度为0.0089。聚类网络共产生15个聚类标签，其Modularity Q 值=0.8227，Mean Silhouette 值=0.8256，提示本次网络聚类效果较佳。突现词分析中，在剔除“雷公藤多苷”后，共发现21个突现词。

图4 关键词共现网络（基于CiteSpace）

此外，设置关键词最小共现阈值为5，借助Vosviewer进一步构建关键词共现网络（见图6）。网络共纳入219个节点，2036 条边，总连接强度为2119.5。参照软件聚类结果发现关键词主要可分为以下5个主题：肾脏相关疾病（#1）、风湿免疫相关疾病（#2）、免疫相关性皮肤病（#3）、药理作用（#4）和药物不良反应（#5）。

图6 关键词共现网络（基于Vosviewer）

3 讨论

通过分析文献发文趋势，发现该领域研究趋势可大致分为以下3个阶段：从2000—2004 年为该领域研究的第一阶段，该阶段的年度出版物数量波动在3～13 篇之间，无显著的增长趋势，处于研究的初期阶段；第2 阶段为2004—2010 年，该阶段每年的文献数量逐年缓慢增长；第3 阶段为2010—2019 年，该阶段文献数量增长速度加快，称之为快速发展期，其相关研究的文献数量逐年增加且增速变快，一定程度上提示TWM 逐渐成为研究者关注的热点问题。在期刊统计中，本研究发现刊登期刊主要以药学、中药学、临床医学、中医学和中西医结合方向为主，而中国中西医结合肾病杂志以72 篇的刊文量居于榜首。由此可以推测，TWM 在肾脏疾病的应用和研究具有广泛前景。本研究还发现，研究机构分布较为松散，机构间联系较少，未形成紧密的机构合作交流。少数的合作也主要以院校与其附属医院的合作为主，如南京中医药大学与江苏省中医院、湖南中医药大学与湖南中医药大学第一附属医院等，极少见跨省域的机构合作。因此，未来相关研究人员和机构基于学科的交流与合作，可以发挥各自优势，多开设跨省域、跨机构的合作研究项目，以促进TWM 相关研究的进一步发展。关键词是作者对研究内容的高度概括，因而对关键词进行分析可以快速了解TWM 的研究趋势与热点。近年来，得益于循证医学在中医学领域的快速发展，有关TWM 临床安全性和有效性的系统评价及meta 分析逐渐增多，一定程度上为TWM 的临床应用提供了可靠证据。如汪靓雯[6]利用meta 分析的手段，系统评价了TWM 联合激素治疗过敏性紫癜性肾炎的疗效和安全性。此外，TWM 在糖尿病肾病[7-9]、类风湿性关节炎[10-11]、IgA 肾病[12]和特发性膜性肾病[13]等疾病的应用证据也在近2 年集中发表。

图5 突现词分析

在纳入的研究中，主要涉及到的肾脏疾病有糖尿病肾病（211 次）、IgA 肾病（53 次）、过敏性紫癜性肾炎（40 次）、肾病综合征（46 次）和特发性膜性肾病（32 次）。体外实验证实TWM 对高糖血清诱导的足细胞损伤具有保护作用[14]。动物实验显示[15]，TWM 可能通过抑制糖尿病肾病发展过程中RAGE/NF-κB 信号通路的激活来发挥保护肾脏的作用。临床研究中，Chen 等[16]发现，TWM 可以有效降低糖尿病肾病患者的尿蛋白和血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。TWM 对IgA肾病模型大鼠的治疗作用可能体现在调节Th17 和调节性T 细胞的免疫平衡。针对肾病综合征，研究发现TWM 可能通过PI3K 途径激活自噬从而起到对足细胞的保护作用[17]。基于网络药理学预测，研究发现TWM 可能通过HIF-1信号通路、TNF 信号通路、NF-κB信号通路、PI3K-Akt 信号通路、MAPK 信号通路、Toll样受体信号通路、ErbB 信号通路等影响肾病综合征的发生发展[18]。此外，老年原发性肾病综合征在关键词中出现了6 次。由于机体功能减退、基础疾病多和用药复杂等因素，老年肾病综合征的治疗方案是临床的难点，而TWM联合ACEI 可能是有效的治疗措施[19-20]。一项前瞻性队列研究认为[21]，TWM 与泼尼松联合是特发性膜性肾病一种有效安全的治疗方案。此外，糖尿病肾病[7-9,22]、IgA肾病[12]、过敏性紫癜性肾炎[6]和 特 发性膜性肾病[13]中TWM 的临床应用均已有较可靠的循证医学证据。

主要涉及的风湿免疫疾病有类风湿性关节炎（193 次）、强直性脊柱炎（13 次）和系统性红斑狼疮（9 次）。此外，作为类风湿性关节炎动物模型[23]，佐剂性关节炎和胶原诱导性关节炎动物模型出现频次分别达到了33 和19 次。meta 分析显示，TWM 临床治疗类风湿性关节炎具有较好的疗效[10-11]和安全性[24]。体外及体内实验发现，抑制类风湿性关节炎发展过程中血清和滑膜组织中的二肽基肽酶Ⅰ可能是其发挥疗效的机制之一[25]。

主要涉及的皮肤病有银屑病（37 次）和慢性荨麻疹（16 次）。早期的meta 分析认为TWM 可用于寻常型银屑病的治疗[26]，其机制可能是通过抑制STAT3 磷酸化来抑制Th17 介导的炎症反应[27]。但是，基于高质量随机对照试验的meta 分析尚需更新。目前研究显示，TWM 的药理作用主要集中在抗炎、肾脏保护、抗肿瘤和免疫抑制等作用，其毒理作用主要集中在肝毒性、肾毒性和生殖毒性等方面[28]。近年来，TWM 在临床使用越来越广泛，但其临床多种不良反应不容忽视，安全用药问题需要临床实践者重视。

综上，本研究通过构建合作网络和关键词共现网络，较系统且直观地展示了国内TWM 的研究现状。TWM 逐渐成为学者关注的热点方向，投身于相关研究的学者也日益增多，但是跨机构和跨团队的合作交流仍然是今后努力的方向。本研究发现TWM 的应用领域主要分布在肾脏疾病、风湿免疫疾病、免疫相关性皮肤病以及其药理作用与不良反应。分析结果可为今后相关的研究人员在选题立项时提供参考和依据。当然，本研究尚存在一些不足之处。由于客观条件的限制，本研究仅分析了CNKI 数据库中TWM 相关研究，未能纳入英文数据进行分析，可能未能全面展示TWM 的研究现况和进展。未来需进一步完善研究方案，力求更全面、更深入地探析TWM 的研究进展。