血清骨钙素水平与老年2型糖尿病病人慢性炎症指标的相关性

姚慧，吴发国，范家伟，张丽，张奇

近年来研究发现骨可以作为内分泌器官来参与调节血糖的代谢，其中在成骨细胞中特异性表达的血清骨钙素（osteocalcin，OC）是参与机体血糖调节的内分泌激素，在许多慢性疾病如2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、动脉粥样硬化性疾病中均存在着慢性低度炎症。慢性炎症反应在T2DM 的发病机制中起到非常重要的作用，比如与肥胖相关的胰岛素抵抗、糖尿病相关的血管并发症有关，尽管众多研究表明胰岛素抵抗、肥胖、氧化应激和高血糖均与慢性炎症有关，但关于血清OC水平与慢性炎症反应之间的关系的临床报道较少，因此，本研究旨在探讨老年T2DM 病人血清OC 水平与慢性炎症指标之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018―2020 年在华东师范大学附属芜湖医院（芜湖市第二人民医院）老年医学科就诊的192 例病人的病历资料，其中T2DM 组92例，非 T2DM 组 100 例，所有入选者年龄≥60 岁，女性的病人均已绝经。其中，T2DM 诊断符合1999 年世界卫生组织的糖尿病诊断以及分型标准，受试者对实验检测类型知情并同意参与实验，实验开始前签订同意书。排除标准：合并肝、肾功能损害，糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态，影响骨代谢的内分泌疾病、类风湿性关节炎等一系列自身免疫性疾病，严重的心、肺脏器疾病，恶性肿瘤，以及各种先天性和获得性骨代谢异常疾病，近期有服用抗骨质疏松药物、钙剂、维生素D 及糖皮质激素类药物史。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 研究方法

所有受试者记录包括受试者的性别、年龄、身高、体质量和血压等一般资料，计算体质量指数（BMI），所有受试对象夜间禁食8-12 h 后次日清晨采集空腹静脉血，测定OC、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后 2 h 血 糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、超敏C 反应蛋白（Hs-CRP）、单核细胞计数（monocyte count，MONO）、白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil count，NEUT）、淋巴细胞计数（lymphocyte count，LYMPH）、嗜酸性粒细胞计数（eosinophil count，EO）、嗜碱性粒细胞计数（basophil count，BASO）。FBG、2hPG 测定采用葡萄糖氧化酶法，应用Beckman CurteLX-20 型全自动生化分析仪，试剂由北京中免东雅生物技术研究所提供；OC 测定采用化学发光法，应用Beckman curteLX-20全自动化学发光免疫分析仪，HbA1c 测定采用采用Beckman curteLX-20 全自动生化仪，试剂由广东优尼德生物科技有限公司提供。

2 结果

2.1 两组一般资料及OC 水平比较

两组间年龄、BMI、Hs-CRP、WBC、NEUT、LYMPH、BASO 比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。与非T2DM 组比较，老年T2DM 组中病人FPG、HbA1c、P2PG、SF、Hs-CRP、MONO 升高，血清OC 水平下降，差异有统计学意义（

P

＜0.01）。见表1。

表1 老年2型糖尿病（T2DM）组与非T2DM组一般资料及OC水平比较

2.2 老年T2DM 组中血清OC 水平与慢性炎症指标的相关性分析

单因素相关分析发现血清OC 水平与SF、Hs-CRP、EO呈负相关（

P

＜0.05）。见表2。

表2 老年T2DM组中血清骨钙素（OC）与慢性炎性指标的相关性分析

2.3 OC与慢性炎性指标的线性回归分析

经多元逐步回归分析，校正血糖、BMI影响后，OC 水平仍与SF、Hs-CRP独立相关（

P

＜0.05），见表3。

表3 老年T2DM组中血清骨钙素（OC）与慢性炎性指标的线性回归

3 讨论

OC是一种特异非胶原酸性糖蛋白，是骨组织中含量最丰富并由非增殖期成骨细胞合成和分泌，在调节骨的代谢中起重要作用，有临床研究发现血清OC 水平与血糖及胰岛素抵抗以及胰岛素的敏感性均密切相关，Ma 等的研究发现在 T2DM 病人中，无论是在老年男性还是在绝经后女性中，血清OC 水平与 HBA1C 呈负相关，与 HOMA-β 正相关，而与血脂代谢并未发现有确切的相关性。苏晓慧、李维辛研究也发现 OC 对老年 T2DM 病人的胰岛素分泌功能及胰岛素敏感性具有积极的调节作用。Kunutsor 等的荟萃分析也发现，在 T2DM 病人中，血清OC 水平是下降的。本研究发现与非T2DM 组比较，老年T2DM 病人血清OC 水平显著下降，这也与既往研究结果一致。本研究同时也发现在老年T2DM 病人中，慢性炎症指标如SF、Hs-CRP 以及单核细胞计数较非T2DM 组是升高的，表明慢性炎症反应可能在T2DM 的发病机制中起到非常重要的作用。

OC 可能参与系统性慢性炎症的发生，田骆冰等最新研究也发现在中年2型糖尿病伴血脂异常病人中，血清OC 水平与Hs-CRP 呈负相关，与对照组相比，T2DM 病人的血清OC 下降，而慢性炎症指标却是升高的。故与非糖尿病病人相比，在T2DM病人中，血清OC 水平可能与慢性炎症指标具有更显著的负相关，先前的动物和体外研究表明OC 影响脂肪组织中的脂肪生成和局部炎症。Guedes等研究发现肥胖小鼠具有胰岛素抵抗和局部脂肪组织炎症，给予OC 后，胰岛素抵抗水平下降，脂肪组织中的促炎细胞因子的表达也下降，在T2DM型糖尿病病人中，OC水平与躯干脂肪百分比呈显著负相关。因此，这些发现表明，OC 可能在脂肪代谢和慢性炎症中发挥作用。最新有类似研究发现在T2DM中，血清OC与hs-CRP、SF、嗜碱性细胞计数及单核细胞计数呈负相关，且有统计学意义，本研究也发现在T2DM 病人中，血清OC 水平与慢性炎症指标如血清铁蛋白水平、Hs-CRP以及单核细胞计数成负相关，经多元回归分析结果提示血清OC 水平与 SF 和 Hs-CRP 独立相关，表明在 T2DM 病人中，血清OC 水平可能是慢性低度炎症治疗的一个保护性靶点。

SF 被广泛认为不仅是参与铁代谢的关键蛋白，而且是非特异性急性炎症的标志物，与动脉粥样硬化的发生显著相关。而之前也有研究发现铁代谢与脂肪细胞胰岛素抵抗以及脂肪因子的调节相关，芦晶晶等研究也发现在骨质疏松病人中，血清铁蛋白水平显著升高，且与病人髋部以及腰椎骨密度呈负相关。Hs-CRP 主要是由急性时相肝细胞合成的一种炎症因子，是反应炎症的一种非特异性敏感指标，一系列研究发现Hs-CRP 与糖尿病以及骨质疏松的发生发展密切相关。相关研究发现 OC 可能通过 Hs-CRP 等发生炎症反应从而影响颈动脉内膜厚度，OC可能是通过降低炎症反应和刺激胰岛素信号通路来改善胰岛素抵抗。

综合先前实验结果及本研究发现，无论在啮齿动物还是在人类中，OC 均参与了血糖的代谢调节，可能通过对慢性炎症指标的调节间接或直接参与血糖的调节，而高OC 水平为糖尿病的保护因素，或许能够为老年T2DM 病人寻求新的治疗方法。本实验中观察样本病例数较少，周期短，在后期研究中，还需加大样本量和随访时间，纳入成人T2DM 病人进行研究，进一步明确血清OC 水平可能是慢性低度炎症治疗的一个保护性靶点。