针刺联合西药对肝肾阴虚型帕金森病患者NT-3、IGF-1、DA及炎性因子水平的影响

吴林,张光彩,周晓晖,冯琦钒

(海南省中医院,海口 570300)

帕金森病是一种以静止性震颤、肌张力提高、运动迟缓及姿势步态异常为主要表现的中枢神经系统退行性疾病,好发于老年人,其发病率仅次于阿尔茨海默病,已成为导致老年人残疾的常见原因[1]。本病病机复杂,目前认为纹状体内多巴胺(DA)含量下降、黑质致密部多巴胺能神经元凋亡及变性为本病的重要病理特征,而炎性因子失衡、氧化应激失衡等均在本病发生及发展过程中发挥着重要作用,其中以炎性因子相关研究更为成熟[2]。受到炎症反应影响,白介素(IL)-2、IL-6等促炎性因子水平升高,对于炎症严重程度评估有较高的敏感性,减轻炎症反应对于改善帕金森病临床症状有积极意义[3]。西医治疗方面本病缺乏特效药物,多巴丝肼片是本病的主要药物,对于改善患者临床症状有积极意义,但应用效果有限且长期应用不良反应较大[4]。通过中医手段辅助治疗以提高临床疗效已成为研究重点,老年人机能衰退,肝肾日渐亏虚,阴液不足,形成肝肾阴虚证,不能制约阳气,阳气失于制约则化风,表现为震颤[5]。针灸是中医特色外治法,具有调和阴阳、通经活络、扶正功效,笔者在常规治疗基础上联合针刺治疗帕金森病(肝肾阴虚型)取得较好疗效,本研究将对其作用机制进行探讨。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究纳入的均为2018年3月至2020年2月于海南省中医院就诊的肝肾阴虚型帕金森病患者,共 96例,采用随机数据表法分组,随机分为对照组和观察组,每组48例。对照组中男27例,女21例;年龄35～74岁,平均(59±5)岁;病程 1～9年,平均(3.92±0.81)年;体质量 56～83 kg,平均(65.05±5.19) kg;Hoehn-Yahr分级,Ⅲ级26例,Ⅱ级22例。观察组中男26例,女 22例;年龄 34～75岁,平均(60±6)岁;病程1～10年,平均(4.27±0.75)年;体质量54～86 kg,平均(64.81±5.41) kg;Hoehn-Yahr分级Ⅲ级28例,Ⅱ级20例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究经海南省中医院医学伦理会审核(编号20180201)。

1.2 诊断标准

西医诊断标准[6],表现为静止性震颤,情绪激动时加重,拇指与示指呈“搓丸样”动作,肌强直,部分患者可引起姿势障碍,排除其他疾病引起的肢体震颤,且经左旋多巴治疗后症状缓解有助于诊断。

肝肾阴虚型[7]诊断标准,患者肢体震颤,乏力明显,腰膝酸软,五心烦热,心烦不安,口干,眼睛干涩,舌红苔黄,舌体瘦小,脉细数。

1.3 纳入标准

①所有患者均符合帕金森病诊断标准,均与患者及家属沟通并签署研究受试知情同意书;②治疗依从性较好者;③肝肾阴虚型者;④既往已接受帕金森病药物治疗者。

1.4 排除标准

①存在多巴丝肼片过敏者;②低血糖、身体虚弱、情绪紧张难以耐受针灸治疗者;③继发性帕金森综合征;④合并抑郁症、焦虑症等精神障碍不配合者;⑤既往已存在甲亢、特发性震颤等疾病者;⑥肝肾功能障碍者。

2 治疗方法

2.1 对照组

采用多巴丝肼片(上海罗氏药业,250 mg/片,国药准字 H10930198,批号 20171203、20180503、20190804)口服,每次250 mg,每日3次。共治疗12周。

2.2 观察组

在对照组基础上联合针刺治疗。取太冲、合谷、百会、阳陵泉、风池、太溪、三阴交、肝俞、肾俞穴,根据病情加减穴位,乏力明显加气海;五心烦热明显加太溪,均取患侧穴位。嘱患者仰卧于治疗床,针刺前常规消毒,采用0.25 mm×40 mm毫针。穴位针刺深度、角度均参考《针灸学》教材选择,采用平补平泻法,以得气为度,得气后留针30 min。每日治疗1次,周六、周日休息,共治疗12周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 血清指标

抽取患者空腹静脉血后离心处理,采用 ELISA法检测血清 IL-2、IL-6、过氧化氢酶(catalase,CAT)水平,离心时间8 min,速度3 500 r/min,上海研卉生物公司提供试剂盒;采用 ELISA法测定血清中神经营养因子(neurotrophic factor,NT)-3、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)-1水平,离心时间10 min,速度3 800 r/min,武汉博士达公司提供试剂盒;采用 ELISA法测定血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、DA改善情况,南京建成生物公司提供试剂盒。

3.1.2 量表评分

治疗前后进行帕金森病统一评分量表(UPDRS)评分[6]、蒙特利尔认知评估量表(MoCA量表)评分[8]。UPDRS评分总分值高低与病情严重程度呈正相关,其中 UPDRSⅡ、UPDRSⅠ分别评估精神情感及行为方面,UPDRSⅢ及UPDRSⅣ主要评估患者运动功能。MoCA评分评估延迟记忆、命名、抽象能力、执行力、注意力、语言能力等方面内容,分值高低与认知功能呈负相关,总分最高30分。

3.1.3 不良反应情况

观察试验过程中肝功能异常、肾功能损伤、胃肠道反应、心律失常等发生情况,出现严重不良反应时及时药物干预并退出研究。

3.2 疗效标准[7]

显效:治疗后患者震颤明显改善,UPDRS评分明显降低,其降幅不小于46%。

有效:治疗后患者震颤较前改善,UPDRS评分降低,降幅15%～45%。

无效:治疗后患者症状未改善,UPDRS评分降幅不足15%或较前进一步升高。

3.3 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件行数据分析。计数资料比较采用卡方检验;符合正态分布计量资料以均数±标准差表示,比较采用 t检验。采用双侧检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组治疗前后血清CAT、IL-2、IL-6水平比较

由表 1可见,两组治疗前血清 CAT、IL-2、IL-6水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗后血清CAT水平较治疗前升高,IL-6、IL-2水平低于治疗前,差异具统计学意义(P＜0.05);观察组治疗后血清CAT水平高于对照组,IL-6、IL-2水平低于对照组,差异具统计学意义(P＜0.05)。

表1 两组治疗前后血清CAT、IL-2、IL-6水平比较 (±s)

表1 两组治疗前后血清CAT、IL-2、IL-6水平比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05

组别 例数 CAT(U/mL) IL-2(pg/mL) IL-6(pg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 59.15±6.06 76.16±7.351) 16.07±2.85 11.03±1.971) 53.09±6.13 29.15±5.181)观察组 48 58.62±6.27 89.14±9.371) 16.38±3.06 8.06±1.451) 52.37±6.37 20.16±4.191)t - 0.483 8.093 0.607 9.061 0.481 8.604 P - 0.520 0.000 0.396 0.000 0.524 0.000

3.4.2 两组治疗前后血清NT-3、IGF-1水平比较

由表2可见,两组治疗前血清NT-3、IGF-1水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗后血清NT-3、IGF-1水平较治疗前提高,差异具统计学意义(P＜0.05);观察组治疗后血清NT-3、IGF-1水平高于对照组,差异具统计学意义(P＜0.05)。

表2 两组治疗前后血清NT-3、IGF-1水平比较 (±s)

表2 两组治疗前后血清NT-3、IGF-1水平比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05

组别 例数 NT-3(ng/mL) IGF-1(mg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 18.45±3.17 23.41±4.051) 135.90±9.17 152.03±11.391)观察组 48 18.74±3.39 27.29±3.281) 135.28±9.37 168.05±14.941)t - 0.517 7.195 0.627 10.605 P - 0.486 0.000 0.378 0.000

3.4.3 两组治疗前后血清Hcy、DA水平比较

由表3可见,两组治疗前Hcy、DA水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗后Hcy较治疗前降低,DA高于治疗前,差异具统计学意义(P＜0.05);观察组治疗后Hcy低于对照组,DA高于对照组(P＜0.05)。

表3 两组治疗前后血清Hcy、DA水平比较 (±s)

表3 两组治疗前后血清Hcy、DA水平比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05

组别 例数 Hcy(mg/L) DA(pg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 24.15±3.49 17.15±2.971) 39.27±3.95 53.07±6.161)观察组 48 24.52±3.61 12.06±2.181) 39.47±4.12 67.92±5.081)t - 0.386 9.164 0.534 8.607 P - 0.618 0.000 0.472 0.000

3.4.4 两组治疗前后UPDRS评分、MoCA评分比较

由表4可见,两组治疗前UPDRS评分、MoCA评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05);与治疗前相比,两组治疗后UPDRS评分降低,MoCA评分升高,差异具统计学意义(P＜0.05);观察组治疗后UPDRS评分低于对照组,MoCA评分高于对照组,差异具统计学意义(P＜0.05)。

表4 两组治疗前后UPDRS评分、MoCA评分比较 (±s,分)

表4 两组治疗前后UPDRS评分、MoCA评分比较 (±s,分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05

组别 例数 UPDRS评分 MoCA评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 48.07±4.25 17.09±2.051) 22.04±1.29 24.18±1.081)观察组 48 48.49±4.69 12.14±1.081) 22.35±1.47 26.95±0.571)t - 0.506 7.381 0.627 9.034 P - 0.497 0.000 0.378 0.000

3.4.5 两组临床疗效比较

由表5可见,观察组总有效率为93.8%,高于对照组的 75.0%,差异有统计学意义(χ2＝6.400,P＝0.011＜0.05)。

表5 两组临床疗效比较 [例(%)]

3.5 两组不良反应发生率比较

由表 6可见,观察组不良反应总发生率为 14.6%(7/48),对照组为 18.8%(9/48),两组比较差异无统计学意义(χ2＝0.300,P＝0.584＞0.05)。

表6 两组不良反应发生率比较 [例(%)]

4 讨论

多巴胺是人体内重要的神经递质,促发所有基本运动,当其含量降低后可使患者出现震颤等症状。多巴胺能神经元变性凋亡的病机复杂,目前认为年龄、氧化应激、基因突变、环境、炎性因子等均参与发病,导致多巴胺水平逐渐降低[9-10]。多巴丝肼片是由苄丝肼及左旋多巴组成,左旋多巴是多巴胺前体,对于原发性震颤麻痹症有较好疗效,可透过血脑屏障,左旋多巴口服后可快速脱羧合成多巴胺,从而起到补充多巴胺的目的[11]。但长期应用的左旋多巴可引起胃肠道反应等不良反应,新生的多巴胺还可作用于心脏β受体。苄丝肼是一种脱羧酶抑制剂,可补充神经节中多巴胺水平,与左旋多巴合用起协同作用,从而发挥治疗目的,但长期应用效果有限,可出现“开关现象”等,且可增加不良反应发生率[12]。

正常情况下机体内IL-2、IL-6水平低下,对于机体有保护作用,当表达活化后可引起免疫病理损伤,从而加重神经损伤。帕金森病患者体内可存在持续神经炎症,IL-6由Th2细胞分泌,在体内具有较高的稳定性,当炎症反应时可激活小胶质细胞、巨噬细胞等,导致其数值显著升高,对神经元造成损伤并加重其退化[13]。IL-6还可促进IL-2等促炎性因子分泌,引起血管内皮功能损伤,诱发血小板功能活化,促使全身炎症网络反应的发生[14]。随着年龄增长患者抗氧化能力降低,单胺氧化酶B可降解多巴胺,而该过程中可生成H2O2,引起脂质过氧化反应,从而损伤神经元,抗氧化已成为本病治疗的重要思路[15]。帕金森病患者体内CAT水平降低是导致自由基大量堆积的重要原因,从而加速多巴胺能神经元损伤,加速病情发展,CAT具有抗氧化活性[16]。本研究结果显示,治疗后观察组血清IL-2、IL-6水平低于对照组,CAT高于对照组。

Hcy参与蛋氨酸代谢,Hcy高表达时可损伤血管内皮功能,促进IL-6等促炎性因子分泌,加重炎症反应,影响神经元细胞能量代谢,并阻碍受损神经元修复[17]。研究表明,Hcy是帕金森病发生的重要危险因素,其数值升幅与帕金森病严重程度呈正相关[18]。神经营养因子是保障神经元正常功能的重要物质,IGF-1是一种由生长因子调控的多肽蛋白,可促进受损细胞修复,同时 IGF-1对于细胞增殖有较强的调控作用,可抑制神经细胞凋亡、调节细胞增殖,促进神经元细胞修复[19-20]。NT-3是临床常见的神经营养因子,可促进神经细胞分化、发育、成熟,维持内 Ca2﹢平衡,纠正电解质紊乱,增强机体抗氧化能力,提高神经细胞活性[21]。沈露等[22]发现帕金森病患者血液中IGF-1、NT-3水平降低,随着病情改善其数值逐渐升高。本研究结果显示,治疗后观察组血清中NT-3、IGF-1、多巴胺高于对照组,Hcy低于对照组。

本病隶属于中医学“震颤”“颤证”等疾病范畴,体虚为本,与肝肾两脏关系最为密切。《素问·至真要大论》:“诸风掉眩,皆属于肝。”首次提出内风与肝脏关系密切,而肢体震颤符合风邪致病特点。孙一奎在《赤水玄珠》中有:“此病壮年鲜有……,老年尤多,夫年老阴血不足。”提出年龄增大患者肝肾亏虚是发病基础。笔者认为人至中年后肝肾日渐亏虚,阴液不足,阴液不足无以制约阳气,虚阳化风而引起震颤,治疗当以滋补肝肾、熄风止痉为法,采用针灸治疗取得较好疗效。百会穴位于头顶正中,属督脉,具有开窍醒神功效,可平衡脑内气血;三阴交调节阴经气血,促进肝脾肾功能恢复,且具有化瘀通络功效;太冲为肝经腧穴,是肝经经气流注的穴位,有疏肝平肝、熄风止痉功效;肝胆相表里,风池是胆经要穴,具有平肝熄风、止痉功效;中医学认为治痿独取阳明,重症肌无力治疗重视从阳明经入手,合谷具有补益气血作用,促进全身气血修复;阳陵泉为筋会,是治疗筋脉挛急的常用穴位,具有舒筋活络功效;肾为先天之本,太溪为肾经原穴,可补益肾脏,使肾阴充足,肾阴充足则可濡养肝阴,使肾水盛则肝木得养,肝阳得以制约;肝俞、肾俞可调节肝肾两脏,促进肝肾功能修复。

观察组联合针刺治疗,结果显示,观察组治疗后UPDRS评分低于对照组,MoCA评分高于对照组;观察组总有效率高于对照组;不良反应方面,两组均以肝功能异常、肾功能损伤、胃肠道反应、心律失常为主,观察组总发生率为 14.6%,对照组为 18.8%,差异无统计学意义(P＞0.05)。针灸机制复杂,本研究主要包括以下方面[23-25],①针灸可促进有助于降低 IL-6、IL-2等促炎性因子,减轻炎症反应;②针灸可调节氧化指标,提高机体抗氧化能力,保护神经修复,有助于促进多巴胺能神经元修复,促进病情康复。综上,笔者认为对于肝肾阴虚型帕金森病而言,联合针刺治疗有重要意义,研究将为临床医师治疗方案的选择提供依据。