免疫耐受期慢性乙型肝炎儿童抗病毒治疗临床随访

赵 攀，董 漪，刘佳琦，高 雪，武艺伟，朱世殊，王丽旻，魏振满

解放军总医院第五医学中心 a.感染病医学部，b.肝病医学部，c.病理科，d.健康医学科，北京 100039

HBV感染严重威胁公共健康，慢性乙型肝炎(CHB)可进展至肝硬化甚至肝癌，因此CHB的预防和治疗具有重要意义[1-3]。据报道[4]，在5岁以下的儿童中，全球每年约有200万新发HBV感染，多数为母婴传播。在母婴传播感染的儿童CHB患者中，绝大部分处于免疫耐受期[5]。对于这部分患者，目前国内外指南均未提供治疗建议。为了更好地管理儿童免疫耐受期CHB患者，本课题组前期开展了抗病毒治疗的随机对照临床试验[6]，本研究是对试验中接受抗病毒治疗儿童的后续随访。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本院2014年5月—2015年4月随机对照临床试验纳入的儿童免疫耐受期CHB患者46例，纳入标准：(1)1～16岁初治患者；(2)血清HBsAg阳性且≥6个月，HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA>107IU/ml，ALT<60 U/L(正常值上限40 U/L)；(3)肝穿刺病理显示无炎症或轻微炎症。排除标准：(1)经治患者；(2)合并其他类型病毒性肝炎；(3)并发其他肝病，如自身免疫性肝病、药物性肝炎、Wilson病等；(4)接受过肝移植；(5)合并肝肿瘤；(6)无法进行肝穿刺病理评估。其余试验信息可参考已发表报道[6]。临床试验注册号：ChiCTR-TRC-14004684。

1.2 研究方案 临床试验于治疗第96周完成。考虑到患者获益和临床实际情况，除达到停药标准的患者外，其余患者仍继续抗病毒治疗，但抗病毒方案作相应调整，由干扰素联合拉米夫定更换为干扰素与恩替卡韦联用或恩替卡韦单用。本研究设置6个随访时间点，分别为临床试验开始后第108、120、132、144、168、192周(图1)。

图1 研究流程图

1.3 指标检测 血清HBV DNA定量采用罗氏公司试剂及方法(Roche COBAS AmpliPrep)检测，最低检测下限值20 IU/ml。血清HBsAg定量采用罗氏公司试剂及方法(Roche COBAS HBsAgⅡ-Q)检测，最低检测下限值0.05 IU/ml。HBV耐药检测方法可参照前期报道[7]。

1.4 伦理学审查 本研究经解放军总医院第五医学中心伦理委员会批准，批号：2018010D。

2 结果

2.1 应答情况 46例患者均完成随访。其中16例更换为干扰素与恩替卡韦联用，11例更换为恩替卡韦单用，19例停药(10例为HBsAg抗体转换后停药，9例未达到病毒学应答停药)。

2.2 各随访时间点主要指标阴转情况 收集第108、120、132、144、168以及192周每个时间点主要随访指标的变化。第192周较96周相比，血清HBV DNA阴转增加3例，共计37例(80.4%)；血清HBeAg阴转增加7例，HBeAg抗体转换增加6例，总计分别为22例(47.8%)和21例(45.7%)；血清HBsAg阴转例数无变化，仍为10例(21.7%)，但HBsAg抗体转换增加3例，共计10例(21.7%)。详细结果见表1。

表1 各随访时间点主要指标阴转情况

2.3 安全性 本随访研究并未观测到严重不良反应，未发生因无法耐受治疗而停药情况。9例(19.6%)未达到病毒学应答(HBV DNA阴转)，在停药后均出现了病毒学突破，且HBV DNA水平均反弹至106IU/ml以上，虽然ALT水平出现异常波动，但在第192周前均恢复正常(<40 U/L)；其中7例患者放弃治疗但定期接受临床监测，1例更换为干扰素与恩替卡韦联用继续临床随访，1例在第108周出现拉米夫定耐药(rtL180M突变)，后更换为干扰素与恩替卡韦联用并继续临床随访。

3 讨论

医学界对“免疫耐受”的认定存在争论。有观点认为应摒弃“免疫耐受”的概念或更加严格限定其临床认定指标[8-9]。对于免疫耐受期儿童CHB是否应该给予抗病毒治疗一直存在诸多争议，不同的研究在纳入病例、抗病毒方案、结果等方面均存在差异，故指南中对这部分人群并未提供治疗推荐[10]。

本研究为前期随机对照临床试验的后续随访研究。结果显示，至本研究结束，出现HBsAg阴转的病例数与前期试验一致，后期未增加新的病例，但出现HBsAg抗体转换的例数在随访中增加，该结果可能与抗体出现需要经过一定时间有关。HBeAg血清学转换较试验结束时增加6例，抗病毒治疗对这部分患者产生了一定的积极效果。在前期临床试验中，并未出现拉米夫定耐药患者，但在本随访研究中，出现1例拉米夫定耐药，因此在今后的临床实践中，在适应证前提下建议选用耐药基因屏障更高的抗病毒药物(如恩替卡韦)。

本次长期随访证实了前期试验纳入的大部分免疫耐受期CHB儿童有临床获益，如HBeAg血清学转换、HBsAg消失等，同时也发现部分(19.6%)患者未达到病毒学应答且出现停药反弹。本研究样本量有限，对于免疫耐受期CHB儿童的抗病毒治疗仍需要更大规模的随机对照临床试验进行深入探索。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：赵攀负责课题设计，数据核对，资料分析，撰写论文；朱世殊负责收集病例数据；董漪、刘佳琦、高雪、武艺伟、王丽旻、魏振满参与数据整理及资料分析。