5种血清无创模型对慢性乙型肝炎肝纤维化分期诊断价值的比较

周新兰，王雁冰，陆 伟，李秀芳，黄 丹，张占卿，丁荣蓉

上海市公共卫生临床中心 肝胆内科，上海 201508

目前HBV感染是严重的公共卫生问题，全球约有2.4亿人呈慢性HBV感染[1]。在我国慢性乙型肝炎(CHB)仍然是肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要原因[2]。未治疗的CHB患者肝硬化5年累积发生率为8%～20%，肝硬化患者5年累积肝功能失代偿的风险约为20%[3]。早期准确评估肝纤维化分期并及时启动抗病毒治疗已被证实能逆转肝纤维化程度，并显著降低CHB患者的HCC风险[4-5]。

虽然肝组织活检仍是判断肝纤维化分期的“金标准”，但由于其有创、取材误差、观察者变异及存在相关并发症等缺陷，限制了临床上的广泛应用。因此，寻找有效的无创性替代诊断模型已成为肝纤维化诊断研究的热点。通过瞬时弹性成像(FibroScan)测定肝脏硬度值(LSM)对肝纤维化程度有良好的诊断价值[6-8]。但在临床应用中多种因素可影响LSM的测定，包括肋间隙狭窄、腹水、肥胖、肝脏坏死性炎症、胆汁淤积等[9]。基于血清指标建立的诊断模型是评估肝纤维化的另一种无创替代方法。AST/PLT比值指数(APRI)、基于4因子的纤维化指数(FIB-4)、哥德堡大学肝硬化指数(GUCI)评分、King’s评分因其应用方便且价格便宜，已被广泛研究[10]。GGT与PLT的比值(GPR)是一种新近研究的替代方法，最初在西非的CHB患者中得到验证，目前已被推荐用于评估肝纤维化[11-12]。然而，这些研究的结果尚存在争议。因此，本研究旨在比较分析GPR、APRI、FIB-4、King’s评分和GUCI评分对CHB患者肝纤维化的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月—2018年12月于上海市公共卫生临床中心肝胆内科住院期间接受肝组织活检及常规实验室检查的CHB患者612例。入选标准：CHB患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[13]的诊断标准，即HBsAg阳性>6个月，且未曾接受抗病毒治疗。排除标准：HCC、合并HIV和其他肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性或非酒精性脂肪性肝病、遗传性代谢性肝病、失代偿期肝硬化和肝衰竭、既往或正在接受抗病毒治疗。

1.2 生化指标检测 所有研究对象肝穿刺检测1周内清晨空腹留取血标本，送检血常规、生化等临床指标。血清ALT、AST、TBil、GGT、Alb检测采用日本日立公司7600Series全自动生物化学分析仪酶法测定。PLT检测采用日本希森美康XT-2000i全自动血细胞分析仪检测。

1.3 病理学诊断 肝活组织检查采用1秒经皮肝穿刺法，获取长度为1.5～2.0 cm的肝组织，标本采集后立即置塑料标本管内冰冻送检。用光学显微镜观察肝组织学变化。依据Scheuer方法[13]进行炎症分级(G)和纤维化分期(S)。

1.4 GPR、APRI、FIB-4、GUCI评分、King’s评分的计算公式 GPR=GGT/GGT正常值上限/PLT (109/L)×100；APRI=AST/AST正常值上限/PLT(109/L)×100；FIB-4=年龄×AST/PLT (109/L)×ALT1/2；GUCI评分=AST/AST正常值上限×INR×100/PLT(109/L)；King’s评分=年龄×AST×INR/PLT(109/L)。

1.5 伦理学审查 本研究方案经由上海市公共卫生临床中心伦理委员会审批，批号：2020-S208-01。所有患者接受肝组织活检前均签署肝穿刺检查知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入612例CHB患者。肝纤维化各期例数分别为S1 226例(36.9%)，S2 179例(29.2%)，S3 86例(14.1%)和S4 121例(19.8%)。炎症分级分别为G1 295例，G2 208例，G3 101例，G4 8例。平均37(31～46)岁。男402例(65.7%)。333例(54.4%)例患者为HBeAg阳性。APRI、FIB-4、GPR、GUCI评分和King’s评分的中位值分别为0.78、1.39、0.51、0.41和11.78。所有纳入患者的相关临床资料详见表1。

表1 纳入CHB患者的临床资料

2.2 血清模型和肝纤维化分期的相关性分析 Spearman相关分析显示，GPR、APRI、FIB-4、King’s评分和GUCI评分与肝纤维化分期均呈正相关(r值分别是0.54、0.48、0.44、0.48、0.49，P值均<0.001)，其中GPR相关性最佳。

2.3 血清无创模型诊断肝纤维分期的效能比较 GPR、APRI、FIB-4、King’s评分和GUCI评分对肝纤维化分期均有较好的诊断性能，且GPR诊断效能最佳。GPR诊断≥S2、≥S3和S4的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.76、0.80和0.82；APRI诊断≥S2、≥S3和S4的AUC分别为0.75、0.75和0.74；FIB-4诊断≥S2、≥S3和S4的AUC分别为0.70、0.75和0.78；King’s评分诊断≥S2、≥S3和S4的AUC分别为0.74、0.76和0.77；GUCI评分诊断≥S2、≥S3和S4的AUC分别为0.75、0.76和0.76(表2)。

GPR、APRI、FIB-4、King’s评分和GUCI评分诊断肝纤维化分期≥S2的准确度分别为70.03%、68.50%、63.09%、65.71%、70.11%，诊断≥S3的准确度分别为72.10%、69.04%、70.14%、69.58%、68.40%，诊断≥S4的准确度分别为79.21%、66.33%、74.20%、67.54%、65.20% (表3)。

表3 5种无创模型诊断肝纤维化分期的临床价值

3 讨论

CHB已被证实可导致肝纤维化，而肝纤维化是肝硬化的重要病理基础，并与HCC的发生发展有关。准确评估CHB肝纤维化分期对于临床治疗决策的制订尤为重要，以有效预防HBV相关疾病的进展[15]。现行国内外HBV管理指南(APASL、EASL和AASLD)均建议出现显著肝纤维化(F≥2)时及时启动抗病毒治疗[3,16-17]。许多研究致力于建立有效、应用简便、价格便宜的无创诊断模型评估肝纤维化。研究者已提出了一些非侵入性的诊断方法，如APRI、FIB-4、King’s评分等。这些模型的应用可以减少CHB患者肝活检的需要。

本研究以612例CHB患者为研究对象，比较GPR、APRI、FIB-4、King’s评分和GUCI评分5种无创模型评估肝纤维化的诊断效能。结果显示，GPR诊断进展性纤维化(≥S3)和肝硬化(S=4)的性能优于其他4种血清标志物，AUC分别为0.80和0.82。这些结果与以往的研究[11,18]一致。这两项纳入312例和135例CHB患者的研究结果表明，GRP的诊断性能优于APRI和FIB-4，诊断肝纤维化分期F≥2的AUC为0.728～0.73，F4为0.842～0.87。然而，另有国内研究[19]显示GPR诊断效能低于APRI，但与FIB-4相当，诊断≥S2、≥S3和S4的AUC分别为0.72、0.75和0.78。此外，既往研究中GPR诊断肝纤维化分期的截断值也不尽相同。GPR诊断显著肝纤维化、晚期肝纤维化及肝硬化的截断值分别为0.32～0.61、0.32～0.65、0.32～0.72。本研究结果显示GPR诊断≥S2、≥S3和S4的最佳截断值分别为0.49、0.54和0.72。这些研究结果的差别可能与某些潜在影响因素有关。首先，不同研究的结果受到异质效应的影响。GGT是GPR的组成参数之一，也是肝纤维化的独立危险因素[20-21]。而GGT水平受到年龄、BMI、饮酒量、吸烟、血糖和血脂水平等其他因素的影响[22]。其次，样本量的大小是保证研究结论可靠的重要因素。与以往的研究相比，本研究以相对较大的样本量进行分析，有助于增加结论的可靠性。

在本项研究中，还发现APRI、FIB-4、King’s评分和GUCI评分在预测肝纤维化方也表现良好。APRI、FIB-4、King’s评分和GUCI评分诊断显著肝纤维化的AUC分别为0.75、0.70、0.74和0.75，截断值分别为0.76、1.48、12.09和0.68；诊断晚期肝纤维化的AUC为0.75、0.75、0.76和0.76，截断值为0.80、1.67、14.04和0.83；诊断肝硬化的AUC分别为0.74、0.78、0.77和0.76，截断值分别为0.85、2.44、15.25和0.88。APRI和FIB-4已被广泛用于预测各种原因引起的肝纤维化。一项纳入30项研究的荟萃分析[23]显示，APRI和FIB-4诊断显著肝纤维化的AUC分别为0.77和0.75，诊断肝硬化分别为0.75和0.87。另一项荟萃分析[24]中，APRI诊断显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化的截断值分别为0.5、1.0和1.5，敏感度和特异度分别为70.0%和60.0%、50.0%和83.0%、36.9%和92.5%；当FIB-4截断值分别取1.45和3.25时，FIB-4诊断显著纤维化的敏感度和特异度分别为65.4%、73.6%和16.2%、95.2%；由此，研究者认为APRI和FIB-4可以以中等程度的敏感度和准确度识别CHB相关肝纤维化。另有一些研究显示了GUCI评分、King’s评分预测肝纤维化分期的应用价值。Chou等[25]报道了GUCI评分诊断肝硬化的AUC为0.82(0.78～0.86)，最佳截断值为1.0～1.56。Eminler等[26]研究结果提示ARPI和King’s评分诊断CHB严重肝纤维化的AUC分别为0.71和0.77。Thandassery等[10]的一项研究纳入1602例慢性丙型肝炎患者，比较19个简单无创评分模型的诊断性能，结果表明，King’s评分对显著和晚期纤维化的预测准确率最高，King’s评分、APRI和FIB-4对肝硬化的预测准确率最高。

综上所述，相较于APRI、FIB-4、GUCI评分和King’s评分，GPR对CHB肝纤维化分期的诊断效能最佳，可作为肝组织活检的有效替代指标，临床实践中动态监测GPR有助于指导抗病毒治疗及判断疾病预后。但本研究仍存在一些局限。本研究属于单中心回顾性研究，可能降低结果的可靠性，由此需要大样本、多中心、前瞻性研究进一步验证GPR在临床实践中的有效性。此外，本研究显示GPR诊断肝硬化的AUC仍<0.89，因此需要进一步分析GPR与其他无创模型的结合，以提高GPR的诊断性能。

利益冲突证明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：周新兰、王雁冰负责课题设计，资料分析；周新兰负责撰写论文；李秀芬、黄丹、陆伟参与数据收集；张占卿、丁荣蓉负责拟定写作思路及修改论文；丁荣蓉指导撰写文章并最后定稿。