中药复方防治糖尿病胃轻瘫的数据挖掘与用药规律分析

张 艳，华 川,*，左新河,，田晓玲，王 欢，何其函，谢 敏

(1.湖北中医药大学 中医临床学院，湖北 武汉 430061；2. 湖北省中医院 内分泌科，湖北 武汉 430074)

糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis, DGP）是以早饱、恶心呕吐、上腹不适为特征的糖尿病并发症[1]。DGP可致营养不良、药物吸收障碍、血糖不稳，增加糖尿病治疗的难度，还可增加心血管疾病、视网膜病变等风险[2-4]。西医治疗方案包括基础治疗、一般药物、胃电刺激及手术等，但存在诸多不足，如药物治疗效果不佳且易复发[5]，胃电刺激缺乏长期随机试验且操作方法尚未成熟[6]。在辨证论治指导下中药复方治疗DGP优势显著，疗效佳，不良反应少[7]。虽然已有大量针对本病的中医临床研究报道，但是由于辨证分型、学说流派、时期地域的差异，用药配伍复杂多变，难以被临床医生掌握运用。本研究采用数据挖掘方法，深入研究DGP的用药规律，为临床用药提供借鉴。

1 资料和方法

1.1 数据来源

以中国知网数据库（CNKI）为数据来源，以主题词为“糖尿病胃轻瘫+中药”或“糖尿病胃轻瘫+中医”检索已公开发表且可浏览内容的文献，检索日期为2000年1月1日至2020年1月1日。

1.2 筛选标准

1.2.1纳入标准 中药复方干预DGP的临床研究，包括随机对照试验、半随机对照试验、队列研究、病例对照研究和病例系列研究；符合DGP的临床诊断标准；组方中的中药及剂量均完整。

1.2.2排除标准 动物实验、文献综述、Meta分析、理论探讨、经验总结、个案报道；治疗措施为单味中药或中药提取物；中药熏洗、敷贴、注射等非口服途径给药。

1.3 数据录入与核对

双人核对将数据录入到Excel表格，确保每个数据正确无误。共检索到3 551篇与DGP相关文献，按纳排标准筛选后得到124首中药方剂。根据《中国药典》2020年版[8]和《中药学》[9]规范中药名称，如“广木香”统一为“木香”，“白芍药”统一为“白芍”，“怀山药”规范为“山药”，中药经炮制后功效相似者仍用标准名，如生、熟附子规范为附子，炮制后药性及功效改变的中药，如生地黄、熟地黄则分别录入。

1.4 统计学方法

采用Excel 2013统计中药的药物类型、剂量、四气五味及归经以进行频次分析；采用IBM SPSS Modeler 18.0软件挖掘高频中药之间的潜在联系；使用IBM SPSS Statistics 25.0对高频中药进行聚类分析、因子分析。

2 结果

2.1 用药频次分析

124个DGP方剂涉及126味中药，用药总频次1 268次，单味中药频次≥10的有31味，其中以白术、半夏、甘草、茯苓、陈皮的使用频次相对较高，见表1。

表1 使用频次≥10次的中药频次Tab. 1 Frequency distribution of Chinese materia medica （above 10）

2.2 药物类型统计

从药效分类上看，治疗DGP的众多方剂中，运用最多的依次为补虚药（24味，422次），清热药（15味，91次），理气药（14味，206次），活血化瘀药（14味，63次），解表药（10味，73次），详见图1。

图1 药物类型统计Fig.1 Category distribution of Chinese materia medica

2.3 用药剂量统计

绘制前20味高频中药的剂量箱形图，详见图2。结果显示白术、厚朴、枳实、柴胡、白芍和山药的剂量在临床运用中波动较大，而甘草、砂仁和干姜的剂量波动较小，黄芪和山药的整体用量偏大，而黄连、甘草、干姜的用量偏小。

图2 使用频次前20位中药使用剂量统计Fig.2 Doses of top 20 Chinese medicines

2.4 药性及归经统计

对所有组方的药性药味统计发现，温性药频次最高（39次，30.95%），其次是平性药（25次，19.84%）和性药寒（22次，17.46%）。药味统计频次前三为：甘味（64次，31.22%）、辛味（52次，25.37%）、苦 味（46次，22.44%），见 图3A和 图3B。药物归经涵盖12种不同的归经，其中脾经（67次，19.20%），胃经（58次，16.62%），肺经（54次，15.47%）占比最多,见图3C。

图3 药性（A）、药味（B）、归经（C）雷达图Fig.3 Radar map of property distribution（A）, flavor distribution（B）and meridian tropism distribution（C）

2.5 关联规则分析

使用IBM SPSS Modeler 18软件进行Apriori建模,设置支持度为25%，置信度为85%，最大前项数为5，增益≥1以挖掘潜在药物组合，得到核心药对组合13个，高频药物之间的关联组合见表2，关联网络见图4。

表2 复方药物间组合的关联规则Tab. 2 Association rules of combination in prescriptions

图4 药物关联规则网络视图Fig.4 Network diagram of herb association rules

2.6 聚类分析

对前25味高频中药进行聚类分析生成树状聚类图，取类间距离18，得到5类药物组合，见图5。聚1类：黄连、干姜、黄芩、大枣、人参、半夏、甘草；聚2类：厚朴、苍术； 聚3类：枳实、鸡内金；聚4类：1组（柴胡、白芍、陈皮），2 组（丹参、香附、枳壳）；聚5类：1组（砂仁、木香、白术、茯苓、党参），2组（黄芪、山药、当归）。

图5 中药复方对DGP影响的高频药物系统聚类谱系图Fig.5 Dendrogram of hierarchical clustering for high-frequency herbs

2.7 因子分析

使用SPSS Statistics 25.0进行因子分析，筛选出特征值≥1的公因子9个，累积方差贡献率66.899%。以载荷系数绝对值 > 0.4的原则选取用药变量，并结合临床用药情况，高频药物的公因子信息见表3。图6展示了高频药物之间因子分析成分。

表3 高频药物的公因子分析Tab. 3 Common factor analysis of high-frequency drugs

图6 因子分析成分图Fig.6 Factor analysis component diagram

3 讨论

3.1 中药频次分析

分析结果发现，药性以温、平、寒性居多，温性药占30.95%，即温性药广泛应用于DGP治疗。DGP总病机为“脏腑功能虚弱，痰瘀互结，气机升降失调”。一方面，DGP以“中焦气机不利，脾胃升降失职”为本，用药多见补虚药、清热药和理气药，治从健脾益气、行气消滞出发，药性味甘、辛，归脾、胃、肺经，甘类药物如白术、甘草、党参可以补益和中、缓急止痛，补虚药、理气药也多具有甘味，可达辨证论治之效，现代药理学研究亦表明，高频药物白术、茯苓、黄芪、黄连具有降糖功效[10]；另一方面糖尿病合并胃轻瘫之后, 其“多食”症状不复存在，反之，出现嗳气早饱、恶心呕吐等与多饮多食相矛盾的症状，这是因为脾主运化升清，脾虚无力运化导致水湿、痰饮内停，故病机以气滞、痰浊、血瘀等为标[11]，如叶天士所说“初为气结在经，久则血伤入络”，故活血化瘀药、消食药、化湿药、温里药的占比也较重，药物配比多样。运用化痰止咳平喘药、利水渗湿药、解表药侧面反映DGP病程进展过程存在个体差异，除掌握健脾益气、行气消滞基本治法外，还须辨证施治，配合消食、活血、化痰、温里诸法。用药剂量箱形图结果可知，前20味中药维持剂量在10 ～ 20 g，白术、厚朴、枳实、柴胡、白芍和山药的使用剂量波动较大，而甘草、砂仁和干姜的剂量波动较小，黄芪和山药的整体用量偏大，而黄连、甘草、干姜的用量偏小。

3.2 用药配伍分析

药物组合方面,最强药物关联组合为茯苓和陈皮+半夏+白术，茯苓、陈皮功善健脾益气，半夏、白术功善行气消滞，其余则分别由茯苓、半夏、白术与其它药搭配组合。分析表3中的9个公因子，补虚药、清热药和理气药配伍是治疗DGP的用药关键，可搭配温里药、化湿药、消食药、活血化瘀药，与用药频数结果大致相同。聚类分析得到5个新处方组合，聚1类黄连、干姜、黄芩、大枣、人参、半夏、甘草为半夏泻心汤加减，功能寒热平调，可用于寒热错杂者；聚2类厚朴、苍术为平胃散君臣之药对，功能祛湿化痰，顺气宽中，可用于痰湿中阻者； 聚3类枳实、鸡内金为行气消积常用药组，可用于食积痰阻者；聚4类柴胡、白芍、陈皮、丹参、香附、枳壳功能疏肝和胃，可用于肝胃不和者；聚5类砂仁、木香、白术、茯苓、党参、黄芪、山药、当归由六君子汤加砂仁、木香化裁，功能补气健脾，消胀除痞，可用于脾胃虚弱、痰阻气滞者。

4 结论

中医药对于DGP的治疗，常用药物为白术、半夏、甘草、茯苓、陈皮，基本治法为健脾益气、行气消滞，用药味甘、辛，性温、平，归脾、胃、肺经，在半夏泻心汤、平胃散、六君子汤等基础方上化裁。由于疾病进程有个体差异，除基本治法外，还须配合以消食、活血、化痰、温里诸法，安全前提下不拘泥于剂量约束，标本兼治，所提取出的组方具有较高实用价值，为DGP的新药研发提供思路。