ICU碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌血流感染的会诊分析＊

张建东，韩晶晶，王红宇

近年来，由于碳青霉烯在临床治疗中广泛应用，耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（carbapenemresistant klebsiella pneumoniae，CRKP）等相关细菌感染已引起广泛关注［1］。CHINET报道肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2018年的25.0%和26.3%，上升幅度超过8倍，并且其在所有革兰阴性菌中的检出率也在上升［2］。CRKP能够产生碳青霉烯酶，能够水解所有已知的头孢菌素，青霉素类，碳青霉烯和β-内酰胺酶抑制剂，从而降低抗生素的疗效，使患者住院时间更长，病死率升高［3，4］。血流感染是CRKP相关的最常见的感染类型之一，与其他部位发生的CRKP感染相比，死亡率大约增加了3倍，有文献报道致死率超过50%［5，6］。基于CRKP血流感染的危险性，临床药师将会诊的3例ICU CRKP血流感染患者治愈过程进行分析，以供参考。

1 病例资料

案例1：患者，女，39岁，53 kg，患者活动后出现气促、胸闷、伴双下肢水肿，入院诊断为心功能不全、房间隔缺损、三尖瓣重度关闭不全。D3患者行房间隔缺损封堵术，术后气管插管，呼吸机辅助呼吸，围术期使用头孢呋辛1.5 g，q12h预防感染。D4患者肺部CT示双肺肺炎，听诊双肺干性啰音，Tmax 39.1℃，CRP：88.34 mg/L，医师停用头孢呋辛，经验性给予头孢哌酮舒巴坦3 g，q8h。D6患者间断高热，氧合指数持续下降，WBC：15.71×109/L，CRP：104.5 mg/L，痰培养提示CRKP，停用头孢哌酮舒巴坦，换用亚胺培南西司他丁1 g，q6h+替加环素50 mg，q12h（首剂100 mg）。D10痰培养、术区分泌物、外周血培养均培养出CRKP，药敏结果一致。患者间断高热，Tmax 39.5℃，血流动力学不稳定，WBC：16.38×109/L，CRP：124.7 mg/L，PCT：3.68×109/L。临床药师会诊后建议调整方案亚胺培南西司他丁1 g，q6h+替加环素100 mg，q12h（首剂200 mg）+多黏菌素B 75 mg，q12h（首剂100mg）。D13患者未再发热，血管活性药物逐渐减量，顺利脱机拔管。D19患者突发高热，寒战，查看静脉导管处红肿，考虑导管相关性血流感染，留取导管血、外周血、导管尖端培养，拔除深静脉导管。D21患者体温降至正常，血流动力学稳定，外周血、导管血、导管尖端报阳CRKP，CRP：31.8 mg/L，PCT：0.53 ng/L。D25、D29两次血培养阴性。D35患者病情稳定，体温连续正常13 d，WBC：5.8×109/L，CRP：7mg/L，PCT：0.073 ng/L，停用抗生素。D39患者好转出院。1个月后患者复查，诉皮肤变黑，面部、四肢较为明显，呈青黑色，临床药师考虑多黏菌素B色素沉着不良反应，停药后大多可好转，嘱患者避免强光照射，定期监测皮肤变化情况。3个月后随访患者，皮肤情况较前明显好转。

案例2：患者，男性，47岁，4个月前行同种异体肾移植，40 d前因耶氏肺孢子虫感染重症肺炎入住ICU，先后使用过美罗培南、卡伯芬净、复方磺胺甲噁唑，7 d前好转停用抗生素转入普通科室，3 d前患者出现寒战、发热，Tmax 39.1℃，血压85/43 mmHg，心率121次/min，二次转入ICU，WBC：16.42×109/L PCT：1.58 ng/ml，CRP：192 mg/L，尿常规提示：白细胞3+，尿培养、血培养均培养出CRKP。临床药师会诊后考虑尿管留置时间较长，尿路感染继发血流感染可能性较大，综合药敏及用药史建议头孢他啶阿维巴坦2.5 g，q8h，同时更换尿管并膀胱冲洗。D3患者体温正常，血流动力学稳定。D11患者体温正常8 d，D5、D7两次中段尿培养、血培养阴性，停用头孢他啶阿维巴坦。D16患者再次发热，Tmax 38.3℃，尿常规提示：白细胞1+，尿培养培养出CRKP，血培养阴性，再次使用头孢他啶阿维巴坦2.5 g，q8h。D18～D31患者体温正常，尿培养、血培养多次阴性。D32病情稳定，停用抗生素，转入普通科室。

案例3：患者，男，47岁，右侧肢体无力4 d，神经内科诊断“急性脑梗死、肺部感染”，D3间断发热，体温最高38.6℃，尿常规白细胞2+，红细胞10/μl，大便隐血试验2+，医师经验性使用哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q8h。D6尿培养提示CRKP，黑便，尿液鲜红色，尿常规白细胞3+。D8患者持续高热，癫痫，血培养汇报CRKP，血压77/46 mmHg，转入ICU，WBC：19.06×109/L，PCT：41.55 ng/ml，CRP：167.76 mg/L，肌酐140μmol/L。临床药师会诊后考虑尿路感染继发血流感染引起的脓毒症休克可能性较大。参考药敏建议使用注射用美罗培南2 g，q8h+注射用磷霉素4 g，q6h+复方磺胺甲噁唑片0.96 g，q6h。D8患者意识昏迷，生命体征平稳，体温降至 正 常，WBC：10.99×109/L，PCT：19.23 ng/ml，CRP：152.51 mg/L。D17患者可自主睁眼，呼之偶有应答，症状较前明显改善，辅助检查：WBC：7.25×109/L，PCT：0.385 ng/ml，CRP：10.18 mg/L，肌酐95μmol/L，血、尿多次细菌培养阴性，转入普通科室。

2 讨论

2.1 CRKP血流感染给药方案的确定目前针对CRKP的治疗药物选择相对有限，通常会涉及使用头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素B、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等抗菌药物；一些经典药物如磷霉素、磺胺类等也有一定的治疗效果，但尚无确定的最佳治疗策略［7-9］。在头孢他啶阿维巴坦上市之前，针对CRKP感染的治疗多采取联合用药策略。125例CRKP血流感染死亡危险因素分析显示，相较于单药治疗方案，美罗培南、替加环素、多黏菌素组成的3联抗感染方案，能显著降低患者30 d病死率［10］。一项荟萃研究分析显示，多黏菌素、替加环素、氨基苷类或碳青霉烯类3联抗感染治疗方案能有效控制CRKP引发的感染［11］。2016年我国XDR革兰阴性菌专家共识针对XDR的肠杆科细菌也推荐替加环素为基础或多黏菌素为基础的两药联合或以多黏菌素、替加环素、碳青霉烯的3药联合方案［12］。但是该共识并未给出合适的给药剂量以及未针对不同感染部位给出合适的推荐方案。意大利多重耐药肠杆科细菌管理专家共识根据美罗培南的MIC值分别根据原发性血流感染、肺部感染、腹腔感染、尿路感染给出了明确建议，除头孢他啶阿维巴坦单药治疗或双碳青霉烯治疗策略以外，推荐多黏菌素、替加环素、碳青霉烯、磷霉素、氨基糖苷类、利福平等为基础的三药联合方案，并给出了明确的剂量推荐［13］。2019年5月头孢他啶阿维巴坦在我国上市，用于治疗敏感革兰阴性菌引起的复杂性腹腔内感染（联合甲硝唑）、复杂性尿路感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎，这给临床治疗带来了新的用药选择。138例CRKP菌血症药物治疗失败的分析显示，以头孢他啶阿维巴坦为补救治疗措施的30 d病死率显著低于其他治疗方案，接受头孢他啶阿维巴坦治疗是预测CRKP菌血症生存率的独立因素［14］。头孢他啶阿维巴坦在治疗成人CRKP感染方面疗效显著，且不良反应小、相对较为安全。但是，一方面我国新上市的头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素B等药物价格相对较贵，给临床药物选择带来一定的不便；另一方面，头孢他啶阿维巴坦抗菌谱不能完全覆盖CRKP（对产金属酶类型无效）以及多黏菌素异质性耐药问题，目前尚缺乏大规模的循证医学研究给出较为明确的给药最佳策略。

表1 3例XDR-CRKP血流感染药敏结果及治疗过程

案例1为心脏外科术后患者，术后以肺部感染为首发临床表现，D6痰培养提示CRKP，药敏结果提示亚胺培南MIC=8，参考米诺环素药敏结果（该院无法测定替加环素药敏），给予亚胺培南1 g，q6h+替加环素50 mg，q12治疗。D10分泌物、外周血均培养出同种同源的CRKP，血流动力学不稳定，感染指标持续较高，提示效果不佳。临床药师会诊后考虑原因是：患者以肺部感染继发血流感染可能性较大，替加环素剂量不足，两药联合方案力度欠佳。替加环素表观分布容积大，导致血液浓度较低。一项替加环素治疗耐碳青霉烯肠杆菌科细菌感染的meta分析显示高剂量替加环素（100 mg，q12h）联合用药方案可显著降低ICU患者的病死率［15］。当时头孢他啶阿维巴坦尚未上市，结合2016年我国广泛耐药菌专家共识采取亚胺培南+替加环素+多黏菌素B的3药联合方案挽救治疗，给药剂量参考桑福德指南推荐，替加环素剂量由50 mg，q12h更换为100 mg，q12h，多黏菌素B首剂2.5 mg/kg（输注2 h），以后1.5 mg/kg。

案例2为肾移植术后尿路继发血流感染，前期治疗耶氏肺孢子虫重症肺炎先后使用过美罗培南、复方磺胺甲噁唑，药敏结果提示仅对米诺环素敏感，美罗培南、亚胺培南MIC值均>16。替加环素、多黏菌素B尿液中的浓度较低，患者有美罗培南、复方磺胺甲噁唑用药史，使用以上药物为基础的联合方案失败率较高。考虑头孢他啶阿维巴坦尿液浓度较高，不良反应相对较小，家属接受费用问题，给予了2.5 g，q8h（输注2 h）的治疗方案。

案例3患者同样为尿路感染继发CRKP血流感染，家属拒绝使用头孢他啶阿维巴坦。从药敏结果看，美罗培南、亚胺培南MIC=8，患者合并有癫痫，亚胺培南不适合选用。根据药物代谢动力学、药物效应动力学（PK/PD）原理，增加美罗培南给药剂量、延长输注时间，可以增加T>MIC%，对碳青霉烯耐药的CRKP血流感染仍有较好治疗效果［16］。磷霉素具有优良的组织渗透性，可渗透到肺、骨、泌尿系等组织，并维持较高杀菌浓度。同时，磷霉素能破坏细菌细胞壁的完整性，有助于其他抗生素进入细菌［17］。对于CRKP引发的感染，磷霉素与多种药物有协同作用，均优于单药治疗效果［18］。复方磺胺甲噁唑在尿液中也有较高浓度，药敏结果显示体外敏感，结合意大利肠杆科管理专家共识推荐的方案及给药剂量，建议使用美罗培南2 g，q8h（3 h持续输注）+注射用磷霉素钠4 g，q6h+复方磺胺甲噁唑片0.96 g，q6h的治疗方案。

2.2 多黏菌素B的色素沉着不良反应多黏菌素以往常见的不良反应为肾毒性、神经毒性，多为剂量依赖性，色素沉着不良反应发生罕见［19］。近年两个回顾性病例对照研究报道多黏菌素B皮肤色素沉着的发生率为15%和8%［20，21］。多黏菌素B致皮肤色素沉着的机制目前尚不明确，且是否存在剂量依赖性仍需进一步研究。婴儿和成人均有报道，多发生在用药2周以内，最早可发生于用药当日，也有报道发生在用药近1个月或停药以后，主要首发于头面部和颈部、胸部等部位，个别患者四肢也会出现。新生儿和婴儿的色素沉着在停药后可完全消退，部分成年患者的色素沉着可逐渐减轻［22］。临床上使用多黏菌素B治疗大多为重症感染，出现皮肤色素沉着并不会导致患者的不良预后，一般不会考虑因此而减停多黏菌素B。从患者日后的生存质量考虑，可以采用减少黑色素沉积的一般方法，如避免日光或紫外线照射，皮肤美白剂，局部光疗等方案可能也有一定的效果［23］。案例1患者使用多黏菌素B疗程25 d，色素沉着发生在停药约10 d后，主要是脸面部、四肢较为明显，嘱患者在家避免强光照射，3个月后较前明显好转，但未完全恢复。

2.3 CRKP血流感染疗程探讨CRKP感染的最佳治疗时间尚不清楚。多项回顾性研究报道平均治疗时间为2周［24］。对于呼吸机相关性肺炎患者，目前临床结果支持给予8 d的经验性治疗，在减少抗菌药物使用、降低耐药的同时不增加患者病死率，但也要视临床症状和影像学结果作为停药依据［25］。对于CRKP血流感染而言，目前的证据尚不充足。尽管数据有限，感染灶的清除、危重患者的抗菌药物优化以及生物标志物的使用相结合的整体方法，可以评估所治疗的有效性，也可以缩短治疗时间［26］。3例CRKP血流感染者总的治疗时间分别是25 d、27 d和12 d，案例1和案例3停药后好转治愈，案例2使用头孢他啶阿维巴坦初始治疗10 d，体温正常8 d以及两次血尿培养阴性，停药后又再次出现尿路感染症状，提示疗程不足，结合患者免疫力低下，再次给予15 d治疗后治愈。

3 小结

CRKP血流感染的临床预后差，病死率较高。回顾3例ICU CRKP血流感染患者的治疗过程，尽管过程相对复杂，临床药师经过会诊后给出相对较优的给药方案并持续药学监护，最终好转治愈。目前，该院实验室条件相对有限，肺炎克雷伯菌药敏结果尚无替加环素、头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素的药敏结果，无联合药敏试验，给临床治疗药物选择带来一定困难。因此，临床药师要发挥药学特长，比如药物的PKPD特征，及时发现并处理药物不良反应，把握合适的治疗疗程等，从而使更多患者受益。