伽马刀联合化疗对局部淋巴结转移性食管鳞状细胞癌患者的影响

王皓颖，赵一电，梁 垲，王晓敏

(安阳市肿瘤医院放疗科，河南 安阳 455000)

食管癌是一种发病率和死亡率较高的消化道肿瘤，食管癌的治疗方法一般有手术、放疗、化疗及细胞治疗等。目前多数患者确诊时已是中晚期，有部分患者已发生了淋巴结转移，单独采用手术治疗及根治性放疗的治疗手段对病灶杀伤性大，同时对正常组织也有较大损伤，另外对局部淋巴结转移的癌组织治疗效果欠佳，且容易引发肿瘤复发及并发放射性感染，破坏机体的免疫功能，降低患者免疫力，严重影响患者术后身体健康及降低5年存活率[1-2]。伽马刀是一种新型的放疗方法，其靶向性更强、更安全，对正常组织影响小，能有效的维护机体免疫功能[3]。化疗是全身性的治疗手段，通过化学药物杀伤癌细胞，能到达机体各个组织，有效的对发生转移的癌症进行治疗。本研究探讨了伽马刀联合化疗治疗手段在局部淋巴结转移的食管鳞癌患者中的治疗效果及对患者术后机体免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究对象选取2019年6至2019年11月间在安阳肿瘤医院放疗科治疗的130例局部淋巴结转移性食管癌患者，按照随机数字表法分为观察组和对照组。观察组中3例患者失访，有1例放弃治疗；对照组中2例患者失访，2例患者放弃治疗，最后随机从两组中各选取58例患者纳入研究。其中观察组男性32例，女性26例；年龄42～65岁，平均年龄(56.52±9.76)岁；胸上段食管癌34例、颈段食管癌24例；TNM分期Ⅱ期38例、Ⅲ期20例。对照组男性30例，女性28例；年龄44～66岁，平均年龄(57.31±9.33)岁；胸上段食管癌32例、颈段食管癌26例；TNM分期Ⅱ期36例、Ⅲ期22例。两组一般资料对比，差异无统计学意义(t/χ2=0.139、0.448、0.141、0.149，P=0.710、0.655、0.708、0.699)。

诊断标准[4]：所有患者经胃镜活检病理诊断为食管鳞癌，经影像学(胸部CT、上腹部CT、头部MRI平扫、骨扫描检查)提示无远处淋巴结转移。纳入标准：(1)首次治疗的单发原发病灶；(2)预计生存期>6个月；(3)患者卡氏评分>80分[5]；(4)患者接受放疗或者化疗；(5)符合美国癌症联合委员会(AJCC)第8版TNM分期的Ⅱ～Ⅲ期[6]；(6)CT检查食管壁厚度>5 mm。排除标准：(1)依从性差的患者；(2)对化疗药物过敏；(3)存在广泛转移病灶；(4)接受过其他抗肿瘤治疗；(5)合并其他器官严重功能障碍患者；(6)合并其他恶性肿瘤患者。本研究征得医院伦理委员会批准，病患及家属均签订知情同意书。

1.2 方法对照组患者行伽马刀放射治疗(深圳市一体医疗科技有限公司，月亮神LUNA-260型伽玛刀)。具体方案如下：依据患者的具体情况(身体情况、肿瘤大小、肿瘤位置)决定其治疗总剂量、每次治疗剂量及治疗次数，初始剂量一般为50～60 Gy，平均剂量为(54.87±6.92)Gy，放疗时患者采取仰卧位体位。先使用50%的剂量对整个病灶区进行照射，再使用总剂量为40～48 Gy的剂量对病灶周围进行照射，分10～12次照射，每次照射剂量为4 Gy，每周5次。

观察组在对照组基础上给予联合TP化疗。具体方案如下：放疗第1天，静脉滴注紫杉醇140 mg/m2(海口市制药厂有限公司，国药准字H20043045)；第1～3天，静脉滴注顺铂25 mg/m2(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358)，21 d为一个疗程，进行4个疗程化疗。患者于化疗前12 h服用地塞米松(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020822)10 mg以减少不良反应；化疗前30 min肌内注射异丙嗪25 mg(广州白云山天心制药股份有限公司，国药准字H44022111)，口服奥美拉唑片(阿斯利康制药有限公司，国药准字H20046380)，定期给予升白细胞、升血小板治疗。分别于治疗前后取患者外周静脉血，-80 ℃保存。

1.3 观察指标肿瘤标记物CYFRA21-1、SCC、CEA采用ELISA方法检测；CD3、CD4、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3细胞免疫学指标采用流式细胞仪检测；IgG、IgM、IgA、补体C3、C4体液免疫学指标采用免疫散射比浊法检测。上述操作均严格按照说明书进行。

1.4 临床疗效评价标准依照影像学检查的肿瘤体积的评价标准对临床疗效进行评估：完全缓解(complete remission，CR)为肿瘤消失超过4周，管腔无狭窄，粘膜恢复正常；部分缓解(partial remission，PR)为肿瘤最长径线缩短30%；病变稳定(stable disease，SD)为介于前两者之间；病变进展(progression disease，PD)为肿瘤最长径线增加20%以上，甚至出现新癌灶；客观有效率(objective response rate，ORR)为(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)为(CR+PR+SD)/总例数×100%[7]。

1.5 统计学方法数据均采取SPSS 22.0统计软件展开分析。计数资料用例数(百分比)[n(%)]表示，两组组间临床疗效采用秩和检验；有效率、控制率采用卡方检验；计量资料采用“均数±标准差”表示，两组组间差异采用LSD-t检验，以P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后临床疗效比较观察组患者治疗1个月后的临床疗效优于对照组，其中观察组的ORR(79.31%)明显高于对照组(67.24%)，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗后临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后肿瘤标记物水平比较两组患者治疗前CYFRA21-1、SCC、CEA水平对比差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，两组患者治疗1个月后，以上三项指标水平明显降低(P<0.05)，且观察组指标水平明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后肿瘤标记物水平比较

2.3 两组患者治疗前后细胞免疫学指标比较两组患者治疗前CD3、CD4、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3对比差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗1个月后两组CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3水平明显升高(P<0.05)，CD4与治疗前比较，明显降低(P<0.05)，且治疗后观察组CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3明显高于对照组(P<0.05)，CD4低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后细胞免疫学指标比较

2.4 两组患者治疗前后体液免疫学指标比较两组患者治疗前IgG、IgM、IgA、C3、C4水平对比差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗1个月后，两组IgG、IgM、IgA、C3、C4水平明显升高(P<0.05)，且观察组以上指标水平高显著高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后体液免疫学指标比较

3 讨论

中国是食管癌高发地区，我国食管癌患病率和死亡率位居全球第五位，中国每年新发食管癌病例约占全球的50%，其中90%以上为食管鳞状细胞癌[8]。局部淋巴结转移在食管癌患者中较为常见，普通的手术、放疗难以对其有良好的治疗效果，且预后差，易复发，患者的五年生存率仅为25%左右[9]，据报道多学科综合治疗对其有良好的治疗效果[10]。

伽马射线立体定向治疗系统简称伽马刀，是目前最先进的放射性治疗设备之一。伽马刀先通过立体定位系统对病灶进行定位，CT、MRI扫描辅助构建病灶组织三维形态，将多束γ射线从不同角度和方向照射人体，使其在靶病灶形成焦点，达到杀灭病灶的目的，但病灶周围的正常组织仅受到微弱放射，可得到良好的保护。使用伽马刀治疗与传统放疗手段相比，具有治疗时间短、准确度高、病灶剂量高、不良反应低、对患者术后影响小等优点，但是难以对已转移的病灶进行治疗。有研究报道[11]，经过伽马刀治疗后，患者的体内T细胞亚群CD3+细胞、CD4+细胞、CD8+细胞及CD4+/CD8+比值和NK细胞的水平与治疗之前比较有明显提升，与本研究结果一致，说明伽马刀可增强机体的免疫功能，提高免疫力。紫杉醇和顺铂联用的化疗方案是食管癌治疗中推荐方案之一，紫杉醇通过与微管蛋白发生作用，抑制细胞的分裂和复制，促使细胞发生凋亡，提高肿瘤细胞对放射的敏感度，现已广泛运用于乳腺癌、头颈癌、食管癌及肺癌等的治疗[12]。顺铂通过与DNA结合交联，抑制癌细胞DNA复制，用于头颈部鳞癌、肺癌、食管癌等的治疗，两者联合治疗，可发挥协同作用，研究显示两者联合治疗能够有效的提高临床疗效，无明显严重不良反应[13]。

CYFRA21-1、SCC、CEA作为食管鳞状细胞癌的标志物，对于食管癌诊断具有特异性，其表达水平越高，食管癌越严重[14]。肿瘤标记物的结果显示，治疗后CYFRA21-1、SCC、CEA水平明显降低，提示肿瘤得到了良好的控制，癌细胞减少；观察组的CYFRA21-1、SCC、CEA水平较对照组降低更明显，说明伽马刀联合化疗治疗效果更显著。

机体的免疫功能主要包括细胞免疫和体液免疫。其中细胞免疫是由T细胞(CD3、CD4、CD8、NK细胞)介导的免疫反应，是一种特异性免疫，CD3、CD4和CD8直接反应T细胞免疫水平，CD56、CD16直接反应NK细胞的水平[15]。而体液免疫是由B细胞介导的免疫反应，是一种非特异性免疫，IgG、IgM、IgA抗体由B细胞分泌，直接反应体液免疫水平，补体C3、C4是补体系统的重要分子，参与机体免疫反应[16]。研究结果显示治疗后，观察组患者体内的细胞免疫指标、体液免疫指标及补体指标均优于对照组，提示着伽马刀联合化疗治疗对机体的免疫功能有显著增强，患者免疫力提高。

综上所述，伽马刀联合化疗治疗与单独使用伽马刀治疗局部淋巴结转移食管癌鳞状细胞癌患者相比，不仅能靶向性治疗食管部位的癌细胞还能对淋巴转移的病灶进行治疗，降低肿瘤标记物表达水平，提高治疗效果，增强机体的免疫功能，对患者术后生活和健康有积极的意义。