欧盟生产质量管理规范监管制度对我国药品生产企业的启示*

靳玉瑶，赵利斌△，王 娟

（1. 北京振东光明药物研究院有限公司，北京 100085； 2. 山西中医药大学研究生院，山西 晋中 030619）

2011 年，我国新版药品《生产质量管理规范》（GMP）实施以来，执行标准与欧盟GMP 不断接轨，我国制药企业生产质量也随之不断提升。近年来，我国通过欧盟GMP 认证的企业数量也越来越多，但多为原料药生产企业，制剂生产企业较少。可见，我国制剂生产企业还应不断与国际标准接轨，加速国际化进程。为此，综述了欧盟GMP 体系的现状，分析我国药品生产企业（简称药企）欧盟GMP 认证的现状，并提出了改进措施。

1 欧盟GMP 体系

1.1 监管体系

欧盟作为欧洲国家的政治经济联合体，对医药产品采取了统一的管理措施，所有成员国均具有相同的法规及GMP。欧盟要求所有医药产品的生产及进口必须通过许可，授权持有人必须遵守GMP 的原则和要求，并使用符合欧盟GMP 的车间生产药品。对于GMP 检查，欧盟各国有相同的质量控制要求，且欧盟内部时常组织多个国家联合审计，确保检查监管水平的一致性。欧洲药品管理局（EMA）与欧洲药品质量理事会（EDQM）是欧盟2 个不同的药品监督管理机构。EMA 受理制剂产品的注册和GMP 监管。EDQM 是欧洲药典（EP）及标准品的发布机构，并负责原料药的欧洲药典适用性证书（CEP）申请注册及 GMP 检查。

欧盟为了解决欧洲自由贸易联盟国家之间的药品贸易问题，并促进会员国之间的药品贸易，于1970 年加入国际药品认证合作组织（PICS）。截至2017 年3 月，美国食品药物管理局（FDA）完成了对28 个欧盟成员国药品检查机构能力的评估，与欧盟已达成互认协议。自2017 年11 月1 日起，欧盟成员国与FDA 均不会重复检查对方已执行的检查，包括已上市的各种人用药物制剂（如片剂、胶囊剂、软膏剂、注射剂等）、已上市的生物制品、中间体、活性药物成分及原料药、兽药。预计到2022 年，人用疫苗、血浆衍生物也将被纳入其中。

欧盟对GMP 的管理非常严谨，1972 年颁布了《药品生产质量管理规范总则》，用于指导欧洲共同体（简称欧共体）国家的药品生产，1983 年进行了大幅修改。1989 年，第1 版欧盟GMP 出版，收载于欧盟药物管理规则和规章 EudraLex － Volume 4［1］，并不断进行补充和修订。详见表1。

表1 1965 年至2017 年欧盟GMP 相关法规准则Tab.1 List of EU GMP relevant regulations and guidelines from 1965 to 2017

欧盟GMP 的现场检查由欧盟各成员国的专职检查员承担［2－3］，制剂制造商或进口商必须获得授权才能制造或进口产品，且必须经过GMP 检查，检查频率一般为2 ～3 年 1 次。原料药的 GMP 检查基于风险评估，无风险或风险非常小的原料药无需进行GMP 检查，若产品有风险（如无菌原料药），或历史上检查有重大缺陷，或产品有过投诉、召回、大量退货等，会被重点检查。

1.2 独特的受权人制度

欧盟自1975 年开始实施受权人制度，这种制度能有效保证企业各级人员履行质量职责，保障药品质量，现已成为欧盟GMP 体系的核心。受权人是独立于生产、质量管理体系之外的第三方监控体系，主要对企业的质量管理体系进行审计及监控。受权人由欧盟指令及成员国法律授权，对药品质量承担最终责任，法律地位非常高，可由独立于生产部门、质量控制部门以外的企业全职人员或外聘专职受权人担任。欧盟2001／83／EC 指令对受权人管理作出了全面、原则性要求［4］：第41 条规定，药品生产许可的申请人至少必须有1 名受权人为其服务；第48 条规定，各成员国应采取各种有效措施，以确保生产许可持有人长期、持续地拥有至少1 名受权人的服务；第51 条明确规定，受权人要对每批药品生产的合法性及产品质量负责。受权人需要负责审核药品生产相关的所有重要质量标准、工艺规程、验证方案和报告、检验方法等，保证生产的产品符合欧盟标准，并与申报资料保持一致，且会定期对药厂进行检查。在GMP 指南附录16［1］中，也对受权人确认及批放行作了详细规定：受权人要对每批产品生产的合法性、合规性进行确认，并对生产管理过程、质量管理过程及该批产品质量有关的其他一切因素进行监管［5］。对于不能完成职责的受权人，成员国可通过行政管理或惩戒手段对该名受权人进行暂时停职处理［3］。

2 我国与欧盟GMP 制度的差异

欧盟注重动静结合的控制，不仅对车间体系等静态管理要求严格，对生产过程的每个步骤都严格要求，我国则更注重静态控制；欧盟对无菌产品的要求较高，所采用的一些专业技术，如隔离操作和吹灌封技术我国还未涉及；欧盟在GMP 认证时通常分为体系认证和产品认证，我国强制进行GMP 体系认证，但药品认证方面还有所欠缺；欧盟审计工作更注重防患于未然，要求对所有可能发生的隐患要做出预案，且对质量风险管理具有前瞻性和回顾性，我国还不够完善，仍需改善［6－9］。

3 我国与印度药企的欧盟GMP 认证现状分析

3.1 接受欧盟GMP 检查情况比较

截至2019 年 12 月 31 日，我国药企共接受欧盟GMP 检查516 次（按检查结束日查询），获得欧盟GMP认证合格证书473 个，不合格声明43 个，不合格率为8.33%。2010 年后，我国药企获得欧盟GMP 证书的数量持续增加，2018 年接受检查次数最多（92 次），表明欧洲市场对中国生产原料药及制剂产品的需求在不断增加；2016 年起，我国药监部门开始实施“双随机”突击检查及不告知飞行检查政策，且力度不断加大，国内药企GMP 管理体系的完善程度和实施水平明显改善，通过国际高端GMP 认证的能力显著提高，我国收到欧盟GMP 检查不合格声明的比例也大幅下降。印度药企接受欧盟GMP 检查共783 次，获得GMP 认证合格证书744 个，不合格声明 39 个，不合格率为 4.98% 。2005 年至2019 年接受检查的次数逐年上升。详见表2。可见，印度接受检查的次数及获得GMP 证书的数量均远超我国，且不合格率较我国低。我国接受欧盟GMP 检查的药企以原料药生产企业为主，制剂生产企业数量在近几年有所增加。印度接受检查的制剂生产企业总数已超过原料药生产企业，尤其是从2017 年开始，接受欧盟GMP检查的制剂生产企业数量迅速增加。中印两国均为人口大国，也是药品出口大国，我国应加快制剂生产企业国际认证的速度，为我国制剂产品的出口提供保障。

表2 2005 年至2019 年中国和印度药企接受欧盟GMP检查情况Tab.2 Statistics of Chinese and Indian pharmaceutical manufactures accepting the EU GMP inspection from 2005 to 2019

3.2 主要缺陷分析

EudraLex－ Volume 4 规定了 EC 指令 2003 ／94 ／EC和91／412／UNECE 中规定用于人类和兽用药品生产管理规范的原则和底线。各成员国根据此卷规定对药企进行检查，对不符合欧盟GMP 要求的药企发布不合格声明［10］。截至 2019 年 12 月 31 日，我国共收到 43 个不合格声明报告，去除1 个重复报告，共有42 份有效报告。其中包括原料药生产企业39 个，制剂生产企业1 个，其他企业2 个。经分析发现，企业存在1 项重大缺陷，或者4 项以上主要缺陷，则会被认定为不符合欧盟GMP 标准。

原料药生产企业：共收到不合格声明39 份，占原料药生产企业总数的11.93%，其中24 份声明中包括重大缺陷，占声明总数的61.54%。重大缺陷最多的方面为质量管理，包括质量保证系统缺陷、质量控制系统缺陷、供应链质保监管不佳、储存环境控制不当、药品稳定性不佳等；其次为污染方面，包括交叉污染、清洁不当导致的杂质污染、微生物污染、对污染的管理措施不足等；记录方面，包括重要数据缺失、数据伪造、数据无追溯性、无偏差记录等；设施设备方面，包括不足以支持药品生产、损坏、设计缺陷、维护与清洁不当。主要缺陷涉及广泛，除重大缺陷中包括的质量管理缺陷、污染缺陷、记录缺陷、设施设备缺陷外，还包括仪器校正、标准品管理、工艺验证、偏差管理、供应商资质、变更控制、对投诉的管理、纯化水系统、物料管理、关键人员资质、标签标识不准确或缺失、电子原始数据保存不当、混批不规范等方面。可见，质量管理是原料药生产中最重要的部分，也是最容易出现重大缺陷的部分；其次为生产记录，应保证数据的真实性、完整性和可追溯性，禁止数据造假；此外，厂房设施设备、上游供应商资质、工艺等也为重要检查部分。

制剂生产企业：共得到不合格声明1 份，占总制剂生产企业的0.67%。重大缺陷体现在产品货架期质量不稳定，出现变色现象，且未对质量不稳定原因进行调查；此外，也未进行市场剩余产品的风险评估。因此，在产品生产中，不仅要重视车间的体系建设，还应重视产品的质量管理。

4 对我国药企的启示

4.1 重视车间硬件设施建设

欧盟认为，高标准的硬件可避免人员操作的随意性［11］。车间建设时需选择国内领先技术水平、满足欧盟标准的设备，且需通过相关技术人员对设备型号、材质等严格把关。车间应严格按欧盟GMP 要求进行建设与改造，如空调系统、空压系统、水系统等，不仅要做好工艺布局的审核，还要做好施工质量的检查验收，并做好相关记录［12］。

4.2 重视文件记录

欧盟官方对药企进行GMP 现场检查的时间仅有4 d，但需要检查整个GMP 体系文件。故企业要满足GMP 要求，需要进行硬件与软件改造，充分做好前期准备工作，完善质量管理体系的建设及文件整理。检查中最重要的一部分即为文件记录，记录缺失、伪造等都会给企业的GMP 体系建设、信誉度及其他药品的国内外销售造成严重不利影响，且短时间内不易消除［13］。因此，企业应高度重视文件记录的完整性、真实性、及时性和可追溯性。

4.3 重视产品风险评估

欧盟GMP 检查注重防患于未然与风险评估。只要数据与文件规定及生产条件不符，都一律视为偏差，所有偏差都应调查清楚，并启动纠正与预防措施程序，在确认对产品质量没有影响后才可放行［14］。质量保证人员应对偏差情况进行汇总和分析，并将其作为培训的主要内容，从中吸取教训，积累经验，避免相同偏差再次发生。

4.4 重视生产全过程质量控制

欧盟质量监管重视药品溯源性，药品生产过程中使用到的原料、辅料、药品包装材料等，下游企业均需追溯上游企业，确保药品的最终质量，尤其是我国的中药产品，成分复杂，作用机制不明确，活性物质不确定。欧盟规定，符合要求的传统草药进行欧盟注册时可适当减免临床及非临床试验，但药品质量与传统使用历史无关，需要从药材开始，到生命周期结束，全生产链控制药品质量［15］。

4.5 加强制剂生产企业国际认证

目前，我国通过欧盟GMP 认证的制剂生产企业数量仍较少，远不及我国原料药生产企业和印度制剂生产企业。为使我国制剂产品快速走出国门，应加大力度进行制剂生产企业的国际注册［16］。制剂生产较原料药周期长、过程复杂，应更加重视生产过程的质量管理。另外，还应加强产品货架期管理，保证药品整个生命周期的质量稳定性。