3 种口服抗流感病毒药物药理特性及临床应用对比

袁世加

（重庆市秀山土家族苗族自治县人民医院，重庆 409900）

2019 年，新型冠状病毒肺炎（COVID－19）疫情暴发，阿比多尔、奥司他韦、法匹拉韦抗流感病毒药物备受关注。虽然相关研究较多，但3 种口服抗流感病毒药物相互间的对比较少。为此依据《中国药品综合评价指南》，从药品基本信息、安全性、有效性等方面进行综述，以期为临床合理使用抗流感病毒药物提供参考。

1 流感病毒病毒学特点

流感病毒属正黏病毒科，为单股、负链、分节段核糖核酸（RNA）病毒，根据核蛋白（NP）和基质蛋白（MP）抗原决定簇的不同，分为甲、乙、丙、丁 4 个类型［1］，目前感染人的主要为甲型和乙型。甲型流感病毒根据类脂质包膜上的神经氨酸酶（NA）、植物血凝素（HA）的不同，分为不同亚型，目前 HA 有 16 个亚型，NA 有 9 个亚型［2］，种类繁多，且抗原性变异发生频繁。

在流感病毒入侵宿主细胞及传播的过程中，其复制周期主要包括以下几个阶段［3］。1）黏附：病毒通过其表面的血凝素吸附在宿主细胞表面；2）内吞：通过细胞内吞作用，病毒进入宿主细胞形成胞内体；3）膜融合：病毒包膜与胞内体膜融合，病毒核糖核蛋白（vRNP）进入宿主细胞胞浆；4）入核：病毒 vRNP 进入细胞核；5）RNA 合成：在细胞核内依赖RNA 聚合酶进行遗传信息的复制；6）出核：合成且组装好的vRNP 被运送出细胞核；7）组装：装配成成熟病毒，在宿主细胞表面出芽；8）释放：NA水解唾液酸释放新病毒。理论上作用于其中任何一个环节都可以阻断病毒的感染。

2 药品基本信息

3 种口服抗流感病毒药物说明书中的适应证见表1。目前，国内仅有奥司他韦有儿童的用药经验。

表1 国内3 种口服抗流感病毒药物基本信息Tab.1 Basic information of three oral anti－influenza drugs in China

3 作用机制

阿比多尔：属血凝素酶抑制剂［4］。血凝素酶是流感病毒表面的一种蛋白酶，流感病毒通过其与人体细胞上的唾液酸受体结合，随后经内吞作用进入细胞内。可抑制血凝素酶，阻止流感病毒感染人体细胞；还可诱导干扰素生成，发挥广谱抗病毒作用［5］。

法匹拉韦：属RNA 聚合酶抑制剂［6］。法匹拉韦口服吸收后转化为具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化物，结构与嘌呤相似，能与嘌呤竞争病毒RNA 聚合酶，阻止病毒核酸的复制［7］；其核苷三磷酸化物还可插入到病毒 RNA 链，诱发病毒的致命性突变［8］。因此，法匹拉韦理论上对各种RNA 病毒都具有潜在的抗病毒作用。

奥司他韦：属 NA 抑制剂［9］。NA 是流感病毒表面的另一种糖蛋白酶，对已侵入人体细胞并在细胞中复制的子代病毒从细胞中释放至关重要。奥司他韦的活性代谢产物通过抑制NA 活性，阻止病毒从被感染的细胞中释放，减少流感病毒播散。

3 种药物作用机制各异，但法匹那韦因诱发突变的作用机制有一定特殊性，可能抗病毒作用谱更广［10］。

4 安全性

阿比多尔：在俄罗斯和我国已应用多年，未发现与药物相关严重不良事件的报道［5］。不良事件发生率为6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶升高。

法匹拉韦：于2014 年在日本上市，于2020 年2 月批准在中国上市，不良反应数据不完整，孕妇、未成年用药数据不足。主要不良反应为尿酸升高、腹泻、中性粒细胞减少、转氨酶升高等。

奥司他韦：于1999 年研发上市，在全球范围内多个国家使用。不良反应数据完整，1 岁及以上儿童可给药［11］，主要不良反应为恶心呕吐，有极少病例出现皮肤发红（皮疹）、皮炎和大疱疹、肝炎和肝酶升高等。因临床数据样本量大，用药时间长，近远期甚至生殖毒性更明确，儿童用药数据同样较完整。

5 有效性

阿比多尔：在俄罗斯和中国用于预防和治疗流感已有多年，对甲型流感病毒（如 H1N1，H2N2，H3N2，H5N1，H9N2）、乙型和丙型流感病毒均表现出有效的抑制作用［12－13］，目前尚未发现高度耐药病毒株。体外试验中，与其他抗流感药物（如金刚烷胺、利巴韦林和奥司他韦）相比［14］，阿比多尔对病毒复制具有相当或更强的抑制作用，对金刚乙胺敏感和耐药的病毒株均有强烈抑制作用，甚至对奥司他韦耐药的病毒株也具有敏感性，包括对临床试验分离出的奥司他韦耐药菌株仍有效。

法匹拉韦：对甲型流感病毒（如 H1N1，H2N2，H3N2，H5N1，H7N2 高致病性禽流感）、乙型和丙型流感病毒均显示较强的抗病毒活性［15］，国际多中心Ⅲ期临床试验以奥司他韦作为对照，法匹拉韦组相比奥司他韦组表现出相似或更好的抗病毒疗效。体外动物试验［16－18］发现，对耐奥司他韦的高致病性禽流感H5N1 仍有很好疗效，对高致病性禽流感H7N9 有明显抗病毒作用，对现有耐药细胞株未显示明显的交叉耐药性。

奥司他韦：NA 抑制剂是临床使用最多的一类抗病毒药物，对甲型流感病毒（如H1N1，H3N2）、乙型流感病毒均显示很强的抗流感病毒活性，由于丙型流感病毒缺少真正的NA，所以奥司他韦只对甲型和乙型病毒感染有效［19］，而对丙型流感病毒无效，但因目前国内主要流行的流感病毒为甲型H1N1、甲型H3N2 及乙型流感病毒［1］，所以3 种口服抗流感药物临床治疗效果可能并无太大差异。法匹拉韦作为全新机制的抗流感病毒药物，疗效上初步显示一定优势［16，19］。

6 耐药性

阿比多尔：LENEVA 等［20］将流感 H7N7菌株传代15 代分离出7 株病毒突变株，所有突变株均表现出HA2 亚型单一突变，未出现高度耐药株。另外2 项针对2008 年至2009 年及2012 年至2014 年的奥司他韦耐药甲型、乙型流感病毒株的研究［20－21］显示，阿比多尔对上述病毒株均敏感。

法匹拉韦：在法匹拉韦存在条件下，将A 型流感病毒进行传代，30 代后A 型流感病毒对法匹拉韦的敏感性未发生改变［15］。

奥司他韦：该药临床使用普遍，现已发现流感病毒对其产生耐药［22］。耐药机制可能是当奥司他韦接触流感病毒时，病毒NA 活性点区域的氨基酸需要改变构象来接纳奥司他韦，而改变构象依赖于氨基酸E276 必须旋转，并与氨基酸R244 联接。任何阻止这种联接的突变将减少奥司他韦与NA 活性点的亲和力，造成对奥司他韦的耐药。目前已发现病毒的几个氨基酸突变确实阻止这个旋转，包括A292L，A294S，H274T，使该药对病毒的敏感性降低，但总的耐药率是低的，且耐药毒株感染力和传播能力并未显著增强［19］。国内的研究［23－25］同样支持该结论，因此未对其临床使用造成明显影响。

7 药物代谢动力学参数

奥司他韦和法匹拉韦均为前体药物，分别在体内转化为奥司他韦羧酸盐和法匹拉韦核苷三磷酸化物后发挥抗病毒活性，均不被肝微粒体细胞色素P450 酶（CYP450）代谢，代谢产物均主要通过肾脏排泄。3 种抗流感病毒药物的口服利用度、血药浓度、达峰时间、代谢、排泄见表2。

表2 3 种口服抗流感病毒药物主要药物代谢动力学参数Tab.2 Comparison of main pharmacokinetic parameters of three oral anti－ influenza drugs

8 用法用量

不同的药物代谢动力学导致不同的用法用量，疗程均为5 d，奥司他韦可用于预防流感。奥司他韦胶囊空腹、餐后均可口服。成人和13 岁以上青少年的推荐剂量为每次 75 mg，每日 2 次，共 5 d。1 岁以上儿童，体质量＜ 15 kg，每次 30 mg，每日 2 次；体质量 15 ～ 23 kg，每次45 mg，每日 2 次；体质量 23 ～ 40 kg，每次 60 mg，每日2 次；体质量 ＞ 40 kg，每次 75 mg，每日 2 次。阿比多尔片口服，成人每次 0.2 g，每日 3 次，服用 5 d。法匹拉韦片口服，第 1 天给药 2 次，每次 1 600 mg；第 2 ～ 5 天，每日 2 次，每次 600 mg。

9 小结

3 种药品作用机制各有特色，为部分重症患者联合用药提供了药理基础［28］。奥司他韦临床使用广泛，安全性数据完整，且能用于儿童。全新机制的法匹拉韦显示更强大的抗病毒作用，对包括流感病毒在内的23 种病毒均有效［29］。奥司他韦耐药性略逊于另外2 种抗流感病毒药物，尤其与法匹拉韦相比抗病毒作用更弱，但耐药毒株感染力和传播能力未显著上升，未对临床使用造成明显影响。3 种药物的药代动力学差异较大，用法用量不同，相对而言奥司他韦服用更方便，依从性可能更好。

目前，国内主要流行甲型H1N1、甲型H3N2 及乙型流感病毒，奥司他韦因其良好的安全数据及疗效，且阿比多尔未得到欧美国家认可，以及法匹拉韦用于其他抗流感病毒无效或效果不足的情况，作为国内主要抗流感病毒药物的地位短时间不会改变。有体外研究提示，法匹拉韦对COVID－19［半数最大效应浓度（EC50） ＝61.88 mol／L，宿主细胞半数死亡浓度（CC50）＞400mol／L，血清指数（ SI） ＞ 6.46］具有显著抑制作用［30］，但后续临床试验尚未发现对COVID－19 有效的抗病毒药物。