临床药师在危重症患者药品不良反应监测中的作用

薛晓燕，张京晶，王莉英

常州市第一人民医院 药学部，常州 213003

笔者作为本院ICU 的临床药师，在重症医学科与急诊病房参与临床查房工作，在遇到药品不良事件（ADE）时，协助医生分析并判断是否为药品不良反应（ADR），追踪潜在的可疑药物并予以妥善处置，对临床诊疗起到了积极的作用。

1 ADR 监测概况

2019 年～2020 年2 季度本院ICU、急诊病房、急诊抢救室共上报ADR 89 例，见表1。

表1 2019～2020 年第2 季度ADR 发生情况

在ICU 上报ADR 17 例，其中16 例为静脉给药方式，15 例为抗菌药物引起；在急诊病房上报ADR 9 例，均为静脉给药，其中4 例是抗蝮蛇毒血清引起，3 例由抗菌药物引起；急诊抢救室共上报ADR 63 例，均为静脉给药，其中46 例由抗菌药物引起，4 例由抗病毒药物引起。

2 典型病例分析

2.1 亚胺培南西司他丁引起抽搐

2.1.1 病例1 患者，男，48 岁，因 “反复胸闷10天”收住本院心内科，诊断为：病毒性心肌炎、急性下呼吸道感染。患者心率快，血压低，氧饱和度低，心超示EF 值低，心功能差，转入ICU 行体外膜肺氧合（ECMO）治疗。患者血常规示：WBC 15.73×109/L，N% 92.20%，病情危重，需持续ECMO 治疗，如出现感染加重、脓毒血症，死亡风险极高。

予亚胺培南西司他丁钠（泰能，默沙东制药，批号R030022）1.0 g ivgtt q8h+达托霉素1.0 g ivgtt qd 抗感染。入院第4 天（d4），患者膀胱温37.4 ℃，血常规示：WBC 4.85×109/L，N% 80.90%。患者出现寒颤，d5～d7 也有类似症状发生。

医生与临床药师一起探讨原因。首先需区分患者的症状是寒颤还是抽搐。寒颤一般伴随细菌入血的过程，提示感染加重；但患者体温正常，血象及相关炎症指标未升高。考虑为肌肉痉挛、抽搐，临床药师分析为药物性因素。

2.1.2 药物因素分析

在亚胺培南西司他丁1 g q8h 用药2 天后，患者开始出现寒颤，发生于用药过程中和用药结束短时间内。抽搐、肌肉痉挛、癫痫样发作为亚胺培南西司他丁已知的药物不良反应，因此考虑其ADR 相关性大。另外，患者肌酐轻度升高117 μmol·L-1，体重64 kg，肌酐清除率约50 mL·min-1，该患者用药量可能偏大。

该药说明书中提到，与其他β-内酰胺类抗生素一样。有报道称，本品可引起中枢神经系统的副作用，如肌阵挛、精神错乱或癫痫发作等，尤其当使用剂量超过了根据患者体重和肾功能状态所推荐的剂量时，可能会发生药物蓄积。该药不良反应调查指出[1]，神经系统损害占总ADR 的37.25%～45.83%，主要临床表现为抽搐、癫痫、肌肉痉挛、惊厥、精神障碍等。Meta 分析示[2]，碳青霉烯类抗生素发生癫痫的风险明显高于非碳青霉烯类抗生素，而且发生癫痫的风险最高的是亚胺培南，最低的是多利培南。该药发生神经系统不良反应的危险因素[3]：高龄、低体质量、有神经系统疾病的病史以及肾功能减退等。

药师建议医生停用亚胺培南西司他丁，并要求抽取血样监测血药浓度。其余合并用药如达托霉素、乙酰半胱氨酸、乌司他丁、胸腺肽、磷酸肌酸钠、人血白蛋白等均无此类不良反应报道；也未观察到与肌肉抽搐发作合理的时间关系。

2.1.3 患者转归 医生认同亚胺培南西司他丁引起的肌肉痉挛、抽搐的判断，予以停用，患者症状缓解，未再发作。亚胺培南西司他丁血药浓度监测回报：谷浓度1.01 μmol·L-1，峰浓度69.7 μmol·L-1。峰浓度过高，进一步证实其引发了抽搐。ECMO 治疗一周后撤离，患者转回心内科治疗好转后出院。

2.2 莫西沙星致肌红蛋白升高

2.2.1 病例2 患者，男，64 岁，因“乏力、纳差3天”收住本院ICU，诊断为：糖尿病性酮症酸中毒、肺部感染、高血压、慢性肾衰竭。给予哌拉西林他唑巴坦4.5 g ivgtt q6h 抗感染，第3 天患者仍发热，血象及PCT 进行性升高。予盐酸莫西沙星注射液（舒倍达，成都天台山制药，批号181107）0.4 g ivgtt qd+卡泊芬净50 mg ivgtt qd 抗感染。用药前（d2）生化检验报告示：肌红蛋白208.1ng·mL-1；d3 为222.5ng·mL-1，d4 为3796.1 ng·mL-1。患者出现肌红蛋白进行性升高，其他指标未见明显异常，予床旁持续肾脏替代治疗（CRRT）降肌红蛋白。

2.2.2 药物因素分析 患者d3 新加药物莫西沙星与卡泊芬净，在这之前患者的肌红蛋白水平正常，d4 陡然增高，药物性因素可疑。已有报道显示，有些药物的使用可引起肌红蛋白升高，如他汀类[4]、洛索洛芬[5]等。卡泊芬净说明书与文献未载相关不良反应，在临床使用较长时间未发现引起肌红蛋白升高。所使用的莫西沙星与左氧氟沙星同属于喹诺酮类药物，并有已知的肌腱炎和肌腱断裂等不良反应，因此考虑莫西沙星引起肌红蛋白升高的可能性大，药师建议医生停用。

2.2.3 患者转归 d7 停用盐酸莫西沙星注射液，并停用CRRT，d8 生化检验报告示患者肌红蛋白345.3 ng·mL-1，停药后该项水平未再升高。药师上报为莫西沙星的新的ADR（药品说明书中未载明）。

2.3 泮托拉唑致粒细胞减少

2.3.1 病例3 患者，男，80 岁，因“气喘一天”收住本院急诊病房，诊断为：肺部感染、高血压、老年性痴呆、贫血。予注射用泮托拉唑钠（富诗坦，南京长澳制药，批号70503）40 mg ivgtt qd 护胃，氨溴索30 mg ivgtt bid 化痰，低分子肝素钙注射液0.4 mL 皮下qd抗凝。第3 天患者T 36.5 ℃，血常规示：WBC 6.83×109/L，N 4.50×109/L；D4 T 37.1 ℃，WBC 4.85×109/L，N 3.14×109/L；D5 T 37.5 ℃，WBC 3.88×109/L，N 1.71×109/L。

2.3.2 药物因素分析 患者肺部感染，体温有所升高，白细胞、中性粒细胞不升却持续降低，不符合感染时的血常规表现，故药物性因素不能排除。患者所用药物较清晰，需注意的是虽然PPI 制剂在临床广泛使用，安全性较好；但不能忽视其不良反应，其中泮托拉唑说明书提及到可致粒细胞降低等。也有报道称，泮托拉唑静滴可致白细胞、中性粒细胞减少，发生率15%[6]。因此，药师考虑该品引起的粒细胞减少的可能性大，建议医生停用。

2.3.3 患者转归 医生采纳药师意见，于d5 停用泮托拉唑，d7 复查血常规示：WBC 11.39×109/L，N 9.24×109/L，白细胞、中性粒细胞计数明显回升。

2.4 更昔洛韦致失眠、神志异常

2.4.1 病例4 患者，男，86 岁，因 “发热咳嗽10天”收住本院急诊病房，诊断：肺部感染、心功能不全、冠状动脉搭桥术后状态。予头孢地嗪2 g ivgtt q12h+帕拉米韦0.3 g ivgtt qd，但治疗效果不佳；调整为莫西沙星0.4 g ivgtt qd 抗感染，患者咳嗽咳痰症状减轻，体温及炎症指标均下降，提示治疗有效。1 周后予停用莫西沙星。停药后患者体温逐渐升高至38.3 ℃，CRP 49.8 mg·L-1，PCT 0.74 ng·mL-1，较前升高，患者肌酐维持在130 μmol·L-1水平。经会诊考虑，可能存在继发细菌感染，病毒感染不能排除。完善血+痰标本基因学检测，CMV、EB 病毒检测，留取痰培养，并予莫西沙星0.4 g ivgtt qd+比阿培南0.3 g ivgtt q12h+更昔洛韦200 mg ivgtt qd 抗感染。当天晚上，患者出现夜间失眠、言语混乱等症状。

2.4.2 药物因素分析 临床药师分析药物性因素，上述3 个抗感染药物均有可能引起精神症状，联用后更易出现此ADR：①患者先前使用莫西沙星一周，未发生类似中枢神经症状。新加的比阿培南有肌阵挛、精神错乱的ADR，但不常见。更昔洛韦中枢神经不良反应常见，其说明书示发生率约5%，如失眠、梦境异常等；另有文献报道，更昔洛韦可引起精神异常，在停药后可自行缓解[7]。②患者病毒依据不足，已做检测，建议先停用更昔洛韦，待结果出来后再考虑是否确需抗病毒用药。③若患者中枢神经症状仍不缓解，再停用比阿培南，改头孢哌酮舒巴坦抗感染。该患者青霉素过敏，建议以头孢哌酮舒巴坦原液做皮试后，再决定是否可用。

2.4.3 患者转归 医生采纳临床药师意见，予停用更昔洛韦，继观患者病情与精神变化。停药当天患者失眠情况有所改善，神志较前好转，约数日渐好，考虑更昔洛韦所致ADR 可能性大。后未再出现异常。

3 小 结

结合本院ICU 与急诊抢救室的ADR 上报比例，可以看出抗菌药物引起的ADR 占了相当大的比例，分别占88.2%和73.0%，其中一个原因是抗菌药物在这两个部门使用率较高，提醒临床予以关注。急诊病房上报的ADR 由抗蝮蛇毒血清引起的占比为44.4%，在医院里常见患者被蝮蛇咬伤，使用抗蝮蛇毒血清救治，提醒临床使用该药时应关注其引起的过敏性休克及血清病等不良反应。

临床药师在协助医生判断药物不良反应之前，先要了解患者的病情，所出现的不良事件是否能用患者的病情变化来解释，再进一步分析是否为药物性因素。一般而言，药物的使用与ADR 有时间上的相关性，部分可以通过查阅药品说明书、文献资料来佐证；对于部分未知的，需要根据患者的用药情况来推断。对怀疑药物予以停用，通常在停用相关药物后患者病情能够缓解，可判断为很可能；若再次应用相关药物，相同ADR 再次发生，则判断为肯定；但临床上极少会重新使用。另外，对于有条件做血药浓度监测的，应尽可能行TDM，因患者个体差异会使得相同剂量的药物、在不同患者间血药浓度变化大，如A 型不良反应（量变型异常）与药物浓度呈正相关，药物浓度明显升高时容易发生。

做好ADR 监测工作是医务工作者应尽的职责和义务，本着“可疑即报”原则，对ADE 进行监测。危重症患者病情复杂、治疗药物较多，临床药师常规开展ADR 监测能对其药物治疗过程起到保驾护航的作用，大大提升药物治疗的有效性与安全性。