血清ENA-78、EMAb水平与子宫内膜异位症患者病变特征的相关性

何宏月，任小苗，呼红英，梁盼盼

子宫内膜异位症(endometriosis，EM)虽属于良性病变，但病变子宫内膜存在恶性生物学行为，可侵袭周围组织，不仅可引起慢性盆腔疼痛，还可导致不孕[1]。目前，有关EM病变特征的研究报道逐渐增多，相关研究指出，EM临床特征复杂，包括子宫内膜组织异位种植、纤维组织增生及粘连等，早期诊断难度大[2]。常用EM诊断手段包括妇科检查、影像学检查、血清指标检查，可在结合患者症状后确诊EM[3]。但在EM发病早期，实施上述诊断仍难以准确评估患者各项病变特征，有一定误诊及漏诊率，不利于治疗方案的制定，选取有效生物标志物，为EM患者病变特征评估提供辅助手段尤为必要[4]。中性粒细胞活化肽-78(epithelial neutrophil-activing peptide-78，ENA-78)在EM患者中存在高阳性检出率，可反映EM病情严重程度[5]。抗子宫内膜抗体(antiendometrium antibody，EMAb)可与子宫内膜腺上皮激素依赖蛋白结合，参与EM病情进展[6]。综合上述，推测ENA-78、EMAb可能与EM病变特征有一定联系。基于此，现观察血清ENA-78、EMAb水平与EM患者病变特征的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年7月—2020年7月西安市人民医院妇产科收治EM患者142例作为研究对象，年龄22～47(34.39±5.24)岁；病程1～3(2.26±0.51)年；月经周期21～40(28.94±5.32)d；合并不孕68例；EM类型：卵巢型115例，其他类型27例；EM分期(r-AFS)[7]：Ⅰ期32例，Ⅱ期43例，Ⅲ期52例，Ⅳ期15例。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合EM诊断标准[8]；②盆腔腹腔镜检查及彩色超声检查可见EM病灶；③患者有性交痛、痛经、不孕等症状；④均为初次发病。(2)排除标准：①入组前1个月接受过药物、盆腔手术治疗；②合并急性盆腔炎；③合并子宫肌瘤或子宫腺肌病；④妊娠期或哺乳期女性患者；⑤合并心脑血管疾病；⑥合并自身免疫性疾病；⑦合并恶性肿瘤。

1.3 检测指标与方法

1.3.1 临床资料：收集患者年龄、病程、月经周期、不孕等情况。

1.3.2 血清ENA-78、EMAb水平检测：抽取患者空腹肘静脉血3 ml，离心取血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清ENA-78，化学发光免疫分析法检测血清EMAb水平，试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供。

1.3.3 病变特征评估：EM类型、r-AFS分期、痛经程度、盆腔粘连、囊肿等通过腹腔镜结合彩色超声检查评估。痛经程度采用视觉模拟评分法(VAS)[9]评估，总分为10分，1～3分为轻度痛经，4～7分为中度痛经，8～10分为重度痛经。

2 结 果

2.1 不同临床特征EM患者血清ENA-78、EMAb水平比较 r-AFS分期Ⅲ～Ⅳ期、有盆腔粘连患者血清ENA-78、EMAb水平分别高于Ⅰ～Ⅱ期、无盆腔粘连的患者，差异均有统计学意义(P<0.01)；不同年龄、病程、月经周期、不孕情况、EM类型、痛经程度、囊肿的EM患者血清ENA-78水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 142例EM患者不同临床特征血清ENA-78、EMAb水平比较

2.2 血清ENA-78、EMAb水平预测患者EM分期的效能 将EM患者血清ENA-78、EMAb水平作为自变量，r-AFS分期作为因变量(1=Ⅲ～Ⅳ期，0=Ⅰ～Ⅱ期)，绘制ROC发现，EM患者入院时血清ENA-78、EMAb水平单项及联合预测r-AFS分期的AUC分别为0.812、0.848、0.864，cut-off值为2.250 ng/ml、0.550 ng/ml时可以获得最佳预测效能，见图1、表2。

表2 血清ENA-78、EMAb水平预测EM患者r-AFS分期的ROC分析

注：ENA-78.中性粒细胞活化肽-78；EMAb.抗子宫内膜抗体图1 血清ENA-78、EMAb水平预测EM患者r-AFS分期的ROC曲线

2.3 血清ENA-78、EMAb水平对EM患者盆腔粘连的预测效能 将EM患者血清ENA-78、EMAb水平作为自变量，盆腔粘连情况作为因变量(1=有盆腔粘连，0=无盆腔粘连)，绘制ROC发现，EM患者入院时血清ENA-78、EMAb水平单项及联合预测盆腔粘连的AUC分别为0.840、0.828、0.875，cut-off值分别取2.050 ng/ml、0.550 ng/ml时可以获得最佳预测效能，见图2、表3。

表3 血清ENA-78、EMAb水平预测EM患者盆腔粘连的ROC分析

3 讨 论

r-AFS分期可综合反映患者病变特征，包括病灶异位、直肠子宫陷凹封闭及盆腔内卵巢、输卵管粘连程度，分期越高的患者，各项病变特征越严重，不良预后风险也随之升高[10]。目前有关EM患者各项病变特征的发生机制已有较多研究报道，认为与疾病遗传、免疫、组织学异常有关[11]。多项血清指标可通过上述机制影响EM的发生及病情进展，考虑可将相关指标作为EM辅助预测评估标志物。

研究指出，EM患者存在外周血ENA-78及EMAb水平表达上调，可能对EM发展起重要作用[12-13]。本结果显示，r-AFS分期Ⅲ～Ⅳ期患者血清ENA-78及EMAb水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者，分析原因在于，ENA-78是C-X-C亚族趋化因子，由78个氨基酸组成，被作为重要的血管生成因子。ENA-78水平较高的患者，多存在活动性病灶，子宫内膜种植能力较强，病灶组织异位程度高，且因局部病变程度严重，易出现过量组织脓液、血液等，可诱发病理性腹腔积液，引起直肠子宫凹陷封闭及盆腔粘连，导致此类患者r-AFS分期较高[14-15]。EMAb以子宫内膜为特异性靶向抗原，EM发病后，子宫内膜逐渐向半抗原或抗原发生转变，可刺激机体产生抗体，激活免疫系统，使多克隆B细胞活化，造成EMAb过量分泌，血清EMAb水平升高，且随着病情程度加重，其水平升高明显[16]。目前，EMAb已被作为EM的特异性标志物，而EMAb异常高表达时，EMAb可与抗原结合，沉积于EM病灶中，通过激活补体，破坏子宫内膜结构，加重EM病情进展，因此EMAb表达上调时，患者r-AFS分期较高[17]。

注：ENA-78.中性粒细胞活化肽-78；EMAb.抗子宫内膜抗体图2 血清ENA-78、EMAb水平用于预测EM患者盆腔粘连的ROC曲线

本结果还显示，有盆腔粘连患者血清ENA-78及EMAb水平高于无盆腔粘连患者，分析原因在于，ENA-78还被作为炎性反应的重要介质之一，可通过趋化、激活中性粒细胞，发挥促炎效果，加重局部炎性反应损伤，造成盆腔微环境改变，腹腔液体中成分改变，包含大量炎性细胞因素，患者易发生盆腔粘连[18]。此外，ENA-78还可促进异位病灶新生血管形成，并吻合静脉微血管系统，造成局部缺氧缺血，诱发局部组织纤维化，进一步加重盆腔粘连[19]。EMAb异常高表达可导致子宫内膜异位处免疫复合物沉积，产生免疫反应，并向内膜基底层、肌层侵犯，加重局部炎性反应损伤，因此EMAb表达水平越高，患者盆腔粘连风险越高。

基于上述分析，推测血清ENA-78、EMAb水平可用于预测r-AFS分期及盆腔粘连，绘制ROC曲线发现，EM患者入院时血清ENA-78、EMAb水平单项及联合预测r-AFS分期与盆腔粘连的AUC均>0.80，均有一定预测价值，证实推测成立。而因本研究未能分析糖类抗原125、血管内皮生长因子、凝血因子等指标与EM患者病变特征的关系，结论尚有局限，未来还应增加上述指标观察，进一步分析与EM患者病变特征相关的指标，为临床评估EM患者病变特征提供多种手段。

综上所述，血清ENA-78、EMAb水平与EM患者病变特征中r-AFS分期、盆腔粘连密切相关，且两者对r-AFS分期、盆腔粘连有较高的预测效能，可作为EM患者病变特征的辅助预测评估标志物。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

何宏月：设计研究方案，撰写论文；任小苗：提出研究选题，指导研究方案的设计；呼红英：收集整理研究数据，统计分析研究结果；梁盼盼：参与实施研究，参与论文修改