进行性对称性红斑角化症40个家系临床表型和遗传特点分析

段妍，李林烨，阿苏瑞，李睿亚，王杰，刘芳芳，何月，王茜

进行性对称性红斑角化症(progressive symmetric erythrokeratodermia,PSEK)又称Gottron综合征或对称性进行性先天性红皮症[1]，是一种罕见的遗传性角化性皮肤病。为更好地认识、掌握PSEK，笔者对收集的2个蒙古族PSEK家系和1980年以来国内外报道的38个较为完整的PESK家系进行了系统的分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 蒙古族PSEK家系2个 经临床确诊及组织病理学检查均符合PSEK诊断标准[2]，收集2个家系所有患者和部分对照的临床与遗传资料，包括各个成员的基本信息、一般情况、患者初发年龄、皮损分布部位、皮损特征和演变、伴发症状、发病特点、诱发因素、家庭成员之间的关系等。所有参与该项研究工作的患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。所有受试者需家族直系三代以上连续生活在内蒙古地区的蒙古族人群。

1.2 国内外文献PSEK家系38个 利用Pubmed(NCBI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库等检索了1980年至2020年1月国内外已发表较为完整的PSEK家系38个，仔细查阅、整理、分析所检索到的原文，详细记录文献中PSEK有关临床表型和遗传资料，进行对比分析。

2 结 果

注：□正常男性；■男性患者；○正常女性；●女性患者；先证者；Ⅲ-5与Ⅲ-6为双胞胎图1 蒙古族PSEK家系1家系图

注：□正常男性；■男性患者；○正常女性；●女性患者；先证者图2 蒙古族PSEK家系2家系图

2.2 文献中PSEK家系特征 文献检索1980年至2020年1月国内外已发表的较为完整的PSEK家系38个，包括笔者收集的2个家系，共40个家系，分析如下。

2.2.1 家系遗传学特点：国内外共40个家系714人，患病215例，占家系总人数的30.11%。国内34个家系604人，患病188例，占国内家系总人数的31.13%，患病男性100例(53.19%)，患病女性88例(46.81%)；国外6个家系110例患病27例，占国外家系总人数的24.55%，患病男性18例(66.67%)，患病女性9例(33.33%)。国内汉族家系32个，蒙古族家系2个；国外印度家系2个，巴基斯坦家系1个，土耳其家系1个，美国家系1个，日本家系1个。发病年龄：国内最大发病年龄25岁，最小出生即发病，蒙古族2家系先证者均为出生即发病；国外最大发病年龄20岁，最小出生即发病。国内10个家系，国外1个家系共11个家系患者均出现在同一代，患者家系上溯三代及下一代均无发病者，其余29个家系呈递呈方式，认为常染色显性遗传家系31个，常染色体隐性遗传1个，遗传方式不详8个。近亲结婚国内3个家系，国外1个家系。比较国内外PSEK发病率、发病年龄、患病性别、遗传模式差异无统计学意义(P>0.05)，近亲结婚可增加罹患该疾病的风险。

2.2.2 PSEK发病特点：多有冬重夏轻的特点(国内4例)，也有夏季皮损加重的报道(国内1例)，感冒、身体欠佳、接触水、潮湿等皮损加重(国内2例)。国外仅有1例皮损呈季节性变化报道[3]。

2.2.3 PSEK皮损特点：国内外文献PSEK患者皮损最常见为对称分布、边界清楚、角化性红斑；其次为皮肤浸润肥厚、皲裂、覆糠秕状鳞屑、色素沉着。最好发部位为双手背、双足背、双腕部及双踝部，其次为双掌跖、双肘膝部，还可见于面颈部、腋下、脐周、臀部、四肢及腔口部位(包括眼周、鼻周、口周及尿道口)等[4-5]。

2.2.4 PSEK伴发症状：伴发最多的症状为甲改变14例，包括指(趾)甲增厚色黄、营养不良、无光泽、匙状甲11例(国内9例，国外2例)和甲真菌感染3例(国内)。其次为掌跖角化症(PPK)11例(国内7例，国外4例)；手指背侧多发性指周狭窄、束状假关节、手指及足趾根部缩环(伪阿洪病)、足趾变小4例(国外)；伴感音性神经性耳聋4例(国外)。国内伴发症状常见的还有瘙痒(2例)、皮肤干燥(2例)、手足异味(2例)、手足多汗(1例)、疼痛(1例)、四肢末端冷及雷诺现象阳性(1例)；国外伴发症状还有手足及肘膝关节僵硬(1例)、门牙有缝隙(1例)。国内最常见的伴发症状为甲改变，国外最常见的伴发症状为PPK[6-9]。

3 讨 论

PSEK是Darier于1911年首次描述的一种罕见遗传性皮肤病[1]。笔者收集了2个PSEK家系并利用文献数据库检索了国外近40年来已经发表的200余篇相关文献，共有40个PSEK完整家系和156例散发病例，通过仔细查阅、整理及对比分析40个完整家系，得出国外、国内蒙汉族PSEK家系特点：大多数呈常染色体显性遗传，个别呈常染色体隐性遗传，具有不完全外显率和可变性表达，可能与基因表达调控、环境与基因交互作用等有关；多于出生后不久或幼年发病，无明显性别、民族差异；病变进展缓慢，青春期后趋于稳定；典型皮损为对称分布、边界清楚的角化性红斑；最常见于双侧手足背、肘膝关节及掌跖部位；冬重夏轻，情绪波动、身体欠佳等诱发或加重该病；组织病理学未发现特异性表现[2]，即表皮角化过度、角化不全、棘层肥厚、真皮浅层血管扩张及管周炎性细胞浸润。近亲结婚会增加罹患该疾病的风险。

PSEK伴发症状较多见，40个家系中有30个家系有伴发症状(国内25个，国外5个)，与先前报道的PSEK多不伴发其他疾病不一致[10]，尤其国外家系伴发症状较重，包括伴发手指背侧多发性指周狭窄、指(趾)甲增厚、手足及肘膝关节僵硬[10-11]；或者伴发伪阿洪病即手指、足趾根部缩环，同时缩环致左足第四、五趾自体截断，伴有PPK、足甲营养不良、手甲纵嵴和纵向黑甲[12]；或者伴发第三足趾变小，左手第五指远端指间关节束状假关节，其余手指关节轻度束状假关节，是否为Vohwinkel综合征一度引发讨论[13]，以上均为国外的伴发症状。

国内家系最常见伴发症状为甲改变，研究结果表明，PSEK甲真菌病的患病率为20.0%，略高于国内一项普通人群的甲真菌病患病率16.6%[14]。本组收集的2个蒙古族家系均伴有甲改变，甲改变还包括甲颜色呈黄色、灰褐色，指(趾)甲增厚，甲营养不良，甲纵嵴，甲凹点，甲横沟、匙状甲，甲上皮缺失和甲无光泽，甲浑浊肥厚，足趾间脱屑，真菌镜检及培养均为阴性[15]；国内家系伴发症状还见于PPK，其中7个家系伴发PPK[16]。国内外PSEK家系伴发症状还有：感音性神经性耳聋、瘙痒、皮肤干燥、手足异味、手足多汗、疼痛、门牙有缝隙、四肢末端冷及雷诺现象阳性等。这些症状是PSEK的伴发症状或是疾病不同的发展阶段还是某些综合征的表现之一仍不明确。PSEK的命名或诊断标准是否准确等这些问题值得进一步深入研究。

我国地域辽阔，人口众多，民族多样，家系庞大，具有丰富的遗传资源，从笔者分析的国内外40个家系中有34个家系来源于中国，2个蒙古族家系与其他家系比较具有PSEK的共同特征，伴发甲改变发生率较高，仍需要继续收集病例，扩大样本量。因此，在中国收集、保存和利用丰富的遗传资源进行遗传性皮肤病的研究具有有利的条件和保障，不仅会提高对遗传性疾病的认识和筛查水平，而且还将为丰富国际遗传突变基因图谱作出贡献。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

段妍：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写;李林烨、阿苏瑞：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；李睿亚、王茜：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;王杰：进行统计学分析;刘芳芳、何月：课题设计，论文撰写