血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平与H型高血压患者发生急性脑梗死的关联性

车景华，王楠，那里，史宝和，刘彤彤

脑卒中是一种多因素疾病，是世界范围内导致永久性身体和神经残疾的主要健康问题之一，发病率和病死率较高[1]。在所有的脑卒中中，大部分病例为急性缺血性脑卒中[2]，即急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)。尽管ACI的急性治疗方案取得了进展，但预防仍然是减少对个人和公共健康影响的最有效方法。越来越多的证据表明，多种危险因素与ACI有关。原发性高血压会增加血液的剪切应力，从而损害内皮并加重血管平滑肌细胞增殖，促进动脉粥样硬化形成，进而导致ACI[3]。高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是ACI的另一个危险因素[4]，高Hcy血症通过炎性反应、免疫反应和氧化损伤之间的相互作用导致动脉粥样硬化性ACI发展。近年来，高血压与高Hcy在ACI发病中的关系受到了越来越多的关注，两者在ACI的发生发展中具有累积作用[5]。因此，提出了H型高血压一词，定义为高血压和Hcy水平≥10 μmol/L。大量研究发现，与非H型高血压相比，H型高血压增加了ACI的风险[6]。然而从H型高血压到ACI的潜在病理生理通路尚不清楚。在脑卒中前阶段，探寻更有效的生物标志物来评估H型高血压相关ACI的发生，以及时进行干预具有重要意义。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LPPLA2)是一种新的炎性反应标志物，由单核细胞、巨噬细胞和T细胞分泌。高LPPLA2水平与动脉粥样硬化和ACI风险增加相关[7]。正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3)与C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)均属于正五聚蛋白家族，它由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等在炎性反应因子刺激后局部分泌，在调控细胞增殖和血管生成中起关键作用[8]。因此，本研究对H型高血压患者发生ACI的影响因素进行分析，并探讨血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平对H型高血压患者发生ACI的预测价值，为早期进行病情评估和干预治疗提供理论基础，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2017年1月—2020年6月就诊于辽宁省人民医院的H型高血压患者80例，男46例，女34例，年龄46～78(58.46±8.15)岁。根据患者是否发生ACI分为ACI组27例和对照组53例。纳入标准：(1)H型高血压诊断标准，依据“中国高血压防治指南”2018年修订版[9]确诊为高血压患者，且血清Hcy水平≥10 μmol/L；(2)ACI组患者均为初发脑梗死，ACI诊断依据“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014”[10]相关标准，脑部影像学检测符合ACI标准；(3)具有完整临床资料。排除标准：(1)继发性高血压患者；(2)脑出血患者；(3)伴有严重心、肺、肝、肾功能不全者；(4)恶性肿瘤、自身免疫疾病、凝血障碍患者；(5)急慢性感染患者；(6)神经精神疾病患者。

1.2 观察指标与方法 (1)收集2组患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、收缩压、舒张压、吸烟史(3个月内累计吸烟≥100支)、饮酒史(30 d内饮酒量男性>5个标准单位，女性>4个标准单位，1标准单位为10 g纯酒精)、高血压家族史、是否合并糖尿病、高血脂等一般资料。(2)抽取患者清晨空腹状态下静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min后收集血清,使用全自动生化分析仪(贝克曼·库尔特，AU5800)测量空腹血糖(FPG)、血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]；使用化学发光免疫分析仪(西门子centaur XP)测量血清Hcy水平，采用酶联免疫吸附法测量LPPLA2、PTX3水平。

2 结 果

2.1 2组临床资料比较 2组患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压家族史、合并高血脂、血清FPG、TC、TG、HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；ACI组BMI>24 kg/m2比例、收缩压、舒张压、合并糖尿病比例、LDL-C、Hcy、LPPLA2、PTX3水平高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组H型高血压患者临床资料比较

2.2 H型高血压患者发生ACI的单因素分析 将2.1中存在统计学意义的变量纳入单因素行Logistic回归分析。按以下标准进行赋值：ACI组=1，对照组=0；合并糖尿病=1，无糖尿病=0；BMI>24 kg/m2=1，BMI≤24 kg/m2=0；收缩压>157.61 mmHg=1，≤157.61 mmHg=0；舒张压>101.39 mmHg=1，≤101.39 mmHg=0；LDL-C>2.78 mmol/L=1，≤2.78 mmol/L=0；Hcy>18.89 μmol/L=1，≤18.89 μmol/L=0；LPPLA2>157.90 μg/L=1，≤157.90 μg/L=0；PTX3>7.81 μg/L=1，≤7.81 μg/L=0。Logistic回归分析显示，合并糖尿病、BMI、收缩压、舒张压、LDL-C、Hcy、LPPLA2、PTX3水平均为H型高血压患者发生ACI的影响因素(P<0.05)，见表2。

表2 H型高血压患者发生ACI的单因素分析

2.3 H型高血压患者发生ACI的多因素分析 将2.2中存在统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，合并糖尿病、高收缩压、高LDL-C水平、高Hcy水平、高LPPLA2水平及高PTX3水平均为影响H型高血压患者发生ACI的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 H型高血压患者发生ACI的多因素分析

2.4 血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平对H型高血压患者发生ACI的预测价值 分别绘制血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平及其联合预测H型高血压患者发生ACI的ROC曲线，将患者发生ACI作为阳性结果，未发生ACI作为阴性结果。血清Hcy预测H型高血压患者发生ACI的截断值为18.89 μmol/L，AUC为0.836，敏感度和特异度分别为88.89%和71.70%；血清LPPLA2预测H型高血压患者发生ACI的截断值为157.90 μg/L，AUC为0.795，敏感度和特异度分别为66.67%和90.57%；血清PTX3预测H型高血压患者发生ACI的截断值为7.81 μg/L，AUC为0.819，敏感度和特异度分别为66.67%和92.45%；三者联合预测H型高血压患者发生ACI的AUC为0.913，敏感度和特异度分别为77.78%和96.23%，特异度和AUC均最高，AUC高于三者单独预测(P<0.05)，见图1、表4。

表4 血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平及联合预测H型高血压患者发生ACI的价值

注：Hcy.同型半胱氨酸；LPPLA2.脂蛋白相关磷脂酶A2；PTX3.正五聚蛋白3图1 血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平及联合预测H型高血压患者发生ACI的ROC曲线

3 讨 论

高血压病由于其高患病率并导致心血管疾病和慢性肾脏病，已成为全球主要的健康挑战[11]。在中国，约有1/3的成年人患有高血压，是心血管疾病相关死亡和过早死亡的最重要原因[12]。H型高血压是目前中国高血压的主要负担[13]。流行病学调查表明，中国高血压患者中H型高血压的比例高达75.0%[14]。H型高血压的患病率显著上升，且其预后不佳，治疗成本高，已被公认为严重的临床和公共卫生问题。越来越多的研究证实，H型高血压与颈动脉粥样硬化斑块和心脑血管事件之间存在独立的正相关关系[15]。更重要的是，高血压和高Hcy水平均会明显增加患者发生ACI的风险。在本研究中，80例H型高血压患者27例发生ACI，发生率为33.75%。王俊珺等[16]报道80例H型高血压患者30例发生ACI，发生率37.5%；付华文等[17]报道120例H型高血压患者34例发生ACI，发生率28.33%，本研究与以上报道结果相近。这一结果表明H型高血压患者ACI发生率较高，因此在发生ACI前对H型高血压患者的危险因素进行早期筛查和干预将具有很大的临床效益。

在本研究中，合并糖尿病、高收缩压、高LDL-C水平是H型高血压患者发生ACI的危险因素。糖尿病是高血压患者常见的合并症之一，同时也是ACI的公认危险因素，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者ACI发生风险增加了2～3倍[18]。高血糖会导致一氧化氮(NO)产生障碍，抑制血管舒张[19]；此外，长期处于高血糖状态下会形成高度糖基化终产物，这类化合物不容易代谢，在血糖控制不足的病史中会持续累积，促进动脉粥样硬化进程，进而导致ACI发生[20]。提示对于高血压患者除要做到控制血压外，还应做好糖尿病的一级预防，而合并糖尿病患者更要积极控制血糖，避免血糖大幅度波动。高血压患者血压长期处于较高水平，对血管壁进行强烈冲刷造成剪切损伤，同时动脉壁持续负荷使血管弹性降低，刺激弹性纤维增生，造成血管壁增厚，易于动脉粥样斑块形成，在斑块破裂后诱发血栓导致ACI发生；收缩压越高，动脉血管壁负荷程度越高，造成的损伤也进一步增加。此外，对于高血压患者，在内皮细胞损伤情况下，经修饰的LDL-C易于透过血管内膜形成动脉粥样斑块，诱发ACI。

Hcy是一种主要由甲硫氨酸衍生而来的含硫氨基酸。最近，越来越多的证据表明，高Hcy水平可能是ACI患者早期神经系统恶化和不良结局的独立危险因素[21]；高Hcy水平与ACI有关，30%～40%脑梗死患者中血浆Hcy水平升高[22]。高Hcy水平引起脑梗死的可能机制包括：Hcy可能抑制NO合成，从而损害NO介导的内皮依赖性血管舒张，引起血管内皮功能障碍；促进平滑肌细胞增殖；Hcy可以促进凝血，破坏凝血和纤溶系统之间的平衡；影响脂质代谢，并促进动脉粥样硬化的发展。LPPLA2是一种丝氨酸依赖性脂肪酶，由动脉粥样硬化斑块中的炎性反应细胞分泌并且主要负责与LDL相关的磷脂酶活性。LDL在动脉壁下膜内蓄积后，通过多种机制变成氧化的LDL(ox-LDL)。LPPLA2专门水解oxLDL中的氧化磷脂酰胆碱，产生的促炎产物(氧化的游离脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱)与内皮功能障碍和斑块炎性反应有关。张军等[23]报道LPPLA2与脑梗死患者动脉硬化斑块密切相关；禹萌等[24]研究表明，LPPLA2与ACI患者神经损伤相关；陶丹等[25]报道H型高血压和LPPLA2水平在ACI发生中有一定的协同作用。PTX3是一种长五聚蛋白，它保留了经典的短五聚蛋白(如CRP)的C末端结构域，但由于具有不相关的长N末端结构域而有所不同。PTX3是模式识别受体之一，参与了炎性反应中补体级联激活的初始步骤，在多种心血管和脑血管疾病尤其是在动脉粥样硬化病变中，其表达水平显著提高。研究表明，PTX3是ACI患者长期有效的独立预后标志物[26]。王爱明等[27]报道PTX3对预测ACI溶栓治疗患者预后有着较高价值。本研究结果显示，血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平不仅是H型高血压患者发生ACI的独立危险因素，三者水平联合预测H型高血压患者发生ACI也有较高的价值，提示临床可对H型高血压患者血清中三者水平进行监测，评估ACI发生风险，及时进行干预。

综上所述，H型高血压患者ACI发生率较高，合并糖尿病、高收缩压及高LDL-C、Hcy、LPPLA2、PTX3水平均为影响H型高血压患者发生ACI的独立危险因素；血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平联合检测评估H型高血压患者发生ACI具有较好的预测价值。临床上可结合患者的临床特征评估患者ACI发生风险，加强监护，及早做好预防干预措施，降低H型高血压患者ACI发生率。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

车景华：设计研究方案、研究流程，论文撰写，提出研究思路；王楠：分析实验数据，论文修改；那里：实施研究过程，资料搜集整理；史宝和：论文审核；刘彤彤：课题设计，统计学分析