累及心脏及肾脏Fabry病一例

薛秋苍 徐怡 刘冲 卞奥 毛慧娟

Fabry 病（Fabry disease，FD）是一种罕见的X 染色体连锁的遗传性溶酶体贮积病，心脏受累较常见，导致心肌炎症、左室心肌增厚及心肌纤维化。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）可通过对心肌形态学及功能学的“一站式”检查，在Fabry 病累及心肌的诊断方面具有独特优势。本文通过对我院一例确诊病例分析，结合其临床特点及CMR 结果分析并文献复习，以加强对该病的认识。

病例资料患者，男，15 岁。因反复肢端疼痛3 年，眼睑水肿伴泡沫尿1 年于到我院肾内科就诊。患者3 年前无明显诱因下出现双手指尖及双脚趾尖阵发性疼痛，程度较剧，运动或精神紧张时加重，休息后可缓解，伴肢端及胸背部点状红色皮疹，压之不褪色，无瘙痒，无脱屑，未予重视。1 年前出现晨起眼睑水肿，伴尿中泡沫增多，每日尿量2000 ml 左右，无肉眼血尿，无尿路刺激症状，无双下肢水肿。近一周感眼睑水肿较前加重，尿泡沫较前增多。门诊拟蛋白尿待查：狼疮性肾炎？慢性肾小球肾炎收住入院。患者既往体健，无高血压、糖尿病、心脏病”等慢性病史。体检：双手指腹、胸部、腹部及背部皮肤可见针尖大小暗红色皮疹，压之不褪色，双侧眼睑水肿，嘴唇增厚，余查体未见明显异常。头颅MR 平扫未见明显异常。心电图：窦性心律不齐，ST 段（V1、V2）抬高，部分导联T 波改变：TⅢ、aVF、V2、V3 低平、双向。超声心动图示：轻度二尖瓣关闭不全。实验室检查：心肌酶谱各项指标均在正常范围内；尿微量白蛋白3323.0 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐13099.5 mg/g。

MRI 表现：心脏MR 电影序列见左室心肌普遍稍增厚，较厚处约12 mm，T1mapping 序列示左心室心肌初始T1值普遍降低，侧壁明显，较低处约920 ms（图1，我院3.0 T MR心肌初始T1正常值范围为1150～1250 ms）。环周应变在心底部、心中部及心尖部分别为-14.15%、-14.31%、-17.22%，环周应变自心底部至心尖部的梯度值为3.07%［正常：（6.5±2.2）%］；整体环周应变为-15.2%［正常：（-19.5±2.9）%］，整体长轴应变为-6.33%［正常：（-16.3±1.5）%］［1］。由于本例患者肾功能不全，未行增强检查。

图1 CMR 图像。a)CINE 序列：左心室心肌弥漫稍增厚，较厚处约12 mm；b)T1 mapping：左心室心肌初始T1 值弥漫减低（参考值约1150～1250 ms），侧壁明显，较低处约920 ms（箭）；c)T2 mapping：左心室心肌初始T2 值未见明显升高（参考值约30～45 ms），侧壁约为35～40 ms（箭）

肾脏病理结果：光镜下见弥漫肾小管上皮细胞泡沫样变、灶性小管上皮细胞颗粒样变性（图2），免疫荧光IgM示系膜区节段性块状（++），主要诊断：Fabry 病可能，建议结合基因检测结果。

图2 肾组织病理图片（HE 染色，×400）。a)肾小管内可见包涵体；b)肾小管上皮细胞弥漫泡沫样变，肾小球内可见脂质沉积；c)血管上皮细胞内多发泡沫样变；d)肾间质内多发脂质沉积

基因检测：编码a 半乳糖苷酶A 的基因（GLA）有一个半合子突变：c.974G>A 突变，染色体位置：chrX:100653383，氨基酸变化为p.G325D，为错义突变，根据ACMG 指南，该变异初步判定为致病性变异PS4+PM1+PM2+PM5+PP3+PP4。

血α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）检测（串联质谱法）：0.31 μmol/L/h（参考值：2.40～17.65），明显下降。

讨论1.Fabry 病的病理机制及临床表现

Fabry 病（FD）是一种罕见的X 染色体连锁的遗传性溶酶体贮积病，由于X 染色体长臂上编码a 半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因（GLA）突变，使得α-Gal A 活力全部或部分缺失，该酶的代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL3 或Gb3）和相关的鞘糖脂因不能被及时降解，使得糖磷脂在各种细胞及器官中异常积聚，引起相应组织器官的结构和功能障碍［2］。目前通常将FD分为两型：经典型和迟发型［3］。经典型患者酶活性几乎完全丧失，在儿童或青少年时表现出相应症状，尤其是患有神经性疼痛、少汗症及血管角化瘤的青少年男性，男性肾功能常于30～50 岁逐渐恶化发展为终末期肾病，心脏受累是FD 的首要死因，常在后期出现，表现为心肌炎、左室壁增厚及心肌纤维化。迟发型患者酶活性部分下降，较为多见，不具有典型FD 早期临床症状及体征，趋于表现为特异性的心脏或肾脏受累，常因不明原因的左心室肥厚而发现。绝大多数男性和极少女性患者为经典型，大部分女性患者为迟发型，一般来说，男性比女性患者症状出现更早、病情更重［4］。

致病基因检测是诊断FD 的金标准。此外，酶活性检查及肾脏、心肌组织活检对诊断具有重大价值。CMR 可通过对心肌形态学及功能学的一站式检查，对于FD 中判定是否累及心肌、评估严重程度及预测预后具有独特优势。有研究表明，在致病基因阳性患者中，尽管一些患者心肌增厚不明显，CMR 可发现半数患者心脏受累［5］。

2.Fabry 病累及心肌的MRI 表现

FD 累及心脏的典型MR 表现为左心室心肌弥漫增厚、心肌初始T1值减低及基底部下外侧壁心肌中层延迟强化。T1mapping 技术可通过将组织的纵向弛豫时间定量化，从而判断心肌病变。FD 患者的溶酶体数量减少使鞘糖脂在心肌细胞中聚积，从而使T1值减低［6］。左心室心肌增厚可见于肥厚性心肌病、心肌淀粉样变、高血压心肌病等，但肥厚性心肌病心肌增厚更为明显，也可表现为室间隔不对称型增厚，左心室流出道梗阻甚至心尖肥厚，且心肌增厚处T1值升高［7,8］。心肌淀粉样变心肌的T1值明显升高，常高于其他心肌病［9］。高血压心肌病具有长期高血压且控制不良的病史，心肌可呈均匀增厚，其T1值随着心肌增厚的程度可正常或升高。心脏铁沉积可表现为T1值减低，但研究表明，FD患者的心肌T1值减低较铁沉积更明显［10］。此外，T1值的减低可作为疾病进展的危险因素［11,12］。此外，随着FD 心脏病理学的进展，当心肌鞘脂沉积后，心肌细胞随之发生炎症、肥大及纤维化，在鞘脂沉积和纤维化同时存在的区域，心肌T1值可正常，被称为“假正常化”。这一特征可在左心室基底部下侧壁心肌纤维化区域观察到［6］。在本例患者中，左心室心肌初始T1值普遍性减低，尤其在基底部至心中部下外侧壁T1值的减低最明显，为诊断提供了依据。

以往多项研究表明，二维超声心动图可发现FD 患者心肌应变异常，包括长轴应变及环周应变的减低，但长轴应变在其他导致左心室增厚的疾病中也会出现减低，因此难以准确的将FD区分出来［13］。Mathur 等［14］发 现，正常环周应变存在自心底部至心尖逐步升高的趋势，而FD 会导致这种趋势减低或消失，且无论有无左心室心肌增厚的FD 患者，这种现象都可被观察到，这可能与潜在的心肌增厚及纤维化对心肌收缩力的影响有关。因此能较早提示FD 心肌受累并且与肥厚型心肌病进行鉴别［14］，而整体环周应变在FD 患者与正常人群无明显差异。本例整体长轴应变及环周应变从心底至心尖的梯度值减低，提示心肌受损。

尽管FD 在我国较为罕见，但其经过酶替代治疗有一定的可逆性［15］，而心脏受累是导致FD 死亡的首要原因，因此通过CMR 判断心肌是否受累及受累程度［16］，对于疾病的诊治及随访至关重要。本例患者在临床上主要表现为肾病综合征，而心脏表现并不明显，CMR 在提示心肌受累方面发挥了重要作用。