星点设计-效应面法优化黄肝微丸的制备工艺*

雷亚亚，王紫燕，何艳萍，高 婷，陈 晶

宁夏医科大学总医院制剂中心，银川 750004

黄肝煎液为本院特色制剂之一，具有清热、利湿、退黄等功效，临床主要用于治疗急性黄疸性肝炎。本研究结合减压浓缩、喷雾干燥及挤出滚圆工艺，将传统的黄肝煎液制备成中药微丸，并以微丸的粉体学性质及得率为指标，在单因素筛选基础上采用星点设计-响应面法来优化微丸制备工艺，制得载药量高、成型性较好的黄肝微丸[1]。

1 仪器与材料

R-1050 旋转蒸发仪（郑州长城科工贸有限公司）；MS-200 热熔喷雾制粒机（深圳信宜特科技有限公司）；WL350 离心式制丸机（温州制药设备厂）。

茵陈（批号1807052）、当归（批号1808058）、黄芩（批号1809129）、黄柏（批号1807060）、龙胆（批号1807029）、郁金（批号1808009）等中药材均由宁夏明德中药饮片公司提供。

微晶纤维素PH101（上海昌为医药辅料技术有限公司，批号P110821425）；硬脂酸镁（山东聊城阿华制药股份有限公司，批号160415）；微粉硅胶（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号101223）；滑石粉、乙醇等均为药用级。

2 方法与结果

2.1 干膏粉制备

将处方量的中药材置于提取罐中浸泡1 h，水提取2 次，第1 次1.5 h，第2 次1 h。合并提取液，过滤，减压浓缩至相对密度为1.05（60 ℃）。喷雾干燥参数：进风温度160 ℃、出口温度250 ℃，风机转速1450 r·min-1，进液速度2.9 r·min-1，雾化压力0.3 Mpa。

2.2 微丸的制备[2]

分别称取处方量药物干粉和辅料，过100 目筛，混合均匀后加入适量的润湿剂不断捏合，制成软材。将软材放入制丸机内，经筛网（孔径0.8 mm）挤成光滑致密的条状物，然后置于滚圆装置中滚制成丸；干燥，筛分，选取20～30 目间的微丸进行分析评价。

2.3 黄肝微丸的评价

2.3.1 得率 取未过筛微丸约15 g，精密称重为G0，过20～30 目筛，精密称重微丸质量为G1，计算微丸在20～30 目间占微丸总重的比例，即为得率。

公式：f=G1/G0×100%。

2.3.2 圆整度 取约15 g 过筛后的微丸置于平板上，将平板一侧抬起，测量微丸开始滚动前倾斜平面与水平面所形成的夹角，即为平面临界角，其值越小，圆整度越好。

2.3.3 休止角流动性 取适量微丸，置于固定高度的漏斗中，使微丸流入漏斗下的表面皿内，待流出完毕，测量圆锥体直径D，高度H，通过公式tgα=2H/D 计算休止角α。

2.3.4 脆碎度 精密称取一定质量的微丸G0，置于脆碎度测试仪中，在25 r·min-1下旋转4 min，过30目筛，精密称重为G1，计算微丸的脆碎度Fr。Fr=（G0-G1）/G0×100%。其中Fr值越小，则微丸质量越好。

2.4 处方优化[3]

2.4.1 辅料的筛选 在固定挤出滚圆工艺参数下，以空白丸芯粉体学性质及得率为评价指标，对成丸辅料微晶纤维素（MCC）、乳糖、淀粉、糊精等进行筛选，结果MCC 的成丸性最好。以MCC 为辅料，制备载药微丸，结果发现，MCC 单独作辅料制备微丸，药粉黏性较大，挤出物为较黏的长条状，滚圆时无法打断，无论载药量多低，均未成丸，故考虑加入抗黏剂微粉硅胶，和MCC 调节软才性能而成丸。通过预实验，以主药占比分别为36%、42%、50%的3 个处方进一步对润湿剂的种类及用量进行考察。

2.4.2 润湿剂筛选及其与物料比例 基于提取物黏性较强，再分别以纯化水、不同浓度乙醇溶液（50%、60%、70%、80% ）、3% PVP K30 醇溶液（50%、60%、70%、80%）为润湿剂，以微丸的制备难易程度和成型率为指标，对微丸处方进行润湿剂筛选。结果显示，乙醇浓度较高，则条状物表面较粗糙，成形性差，不易滚圆且粉多；乙醇浓度较低，在滚圆过程中微丸之间黏连较严重，大粒径微丸多，目标粒径收率低。处方1、处方2、处方3 的润湿剂分别为3% PVP K30 醇溶液（60%）、60%乙醇、3%PVP K30 醇溶液（80%）。综合考虑微丸的载药量、得率及粉体学性质，确定以载药量为42%，润湿剂为60%乙醇的处方（药粉∶MCC∶微粉硅胶=5∶6∶1）作为优化工艺。当润湿剂用量与物料量的比值接近1∶1时，所制微丸颗粒圆整度好，表面光滑，收率较高。

2.5 星点设计-效应面法优化黄肝微丸制备工艺[4]

2.5.1 试验设计 采用挤出-滚圆法制备黄肝微丸，以微丸粉体学性质及得率为评价指标，确定影响微丸成型的3 个因素：挤出速度X1、滚圆速度X2、滚圆时间X3，进行3 因素5 水平的星点设计，以“归一值”（OD 值）来体现各指标的综合效果，从而确定挤出-滚圆技术的最优工艺参数。星点设计因素水平见表1；星点设计试验结果见表2。

表1 星点设计因素水平

表2 星点设计试验结果

采用Hassan 方法分别进行数学转换，求“归一值”，对圆整度、脆碎度等取值越小越好的因素dmin，计算公式为：dmin=（ymax-yi）/（ymax-ymin）；对得率取值越大越好的因素dmax，计算公式为：dmax=（yi-ymin）/（ymax-ymin）。其中ymax为该评价指标的最大值；ymin为该评价指标的最小值；yi为评价指标。计算出各指标的di值后，由以下公式计算OD 值，OD=（d1d2……dk）1/k（k 为指标数）[2]。

2.5.2 模型拟合 采用Design-Expert.8.05b 软件对数据进行处理，以挤出速度X1、滚圆速度X2、滚圆时间X3为自变量，以总评OD 值为应变量，得到X1、X2、X3对综合评分影响的二项式方程，回归方程为：OD=-4.22191+0.067209X1+0.25468X2+0.049185X3+3.82×10-3X1X2-1.89609×10-3X1X3+4.0725×10-3X2X3-2.19070×10-3X12-7.26071×10-3X22-5.16099×10-3X32，P=0.0007，相关系数R2=0.8977，显示多元二项式拟合方程相关系数较高，拟合效果较好，此拟合优化模型具有统计学意义，可以用于制备工艺的预测。

2.5.3 效应面优化和预测 根据所确立的拟合模型，绘制因素X1、X2、X3对总评OD 值影响的三维效应面图和等高线图（见图1）。由效应面可以看出，三个因素的最优条件为挤出速度33Hz、滚圆速度29Hz、滚圆时间12 min。

图1 OD 对X1X2，X1X3 及X2X3 预测的效应面（A）与等高线（B）图

2.5.4 验证试验 为验证模型可靠性，按上述优化工艺进行验证（n=3）。结果显示，预测值与实测值之间的平均偏差为3.49%，表明本方法所建立的数学模型预测性良好。见表3。

表3 验证试验结果（n=3）

3 讨论

挤出滚圆法是目前国际制药工业较为广泛应用的一种微丸制备技术，国内用挤出滚圆技术制备中药微丸取得了初步成功。相比西药，中药材成分复杂，吸湿性较强，在制备中普遍存在微丸成型性差、载药量低等技术难题[5]。因此，采用挤出滚圆法制备中药微丸应严密权衡工艺参数与辅料的影响。

本实验在单因素筛选处方的基础上进行星点设计优化工艺，制备出得率高、成型性好、脆碎度小的黄肝微丸。将优化的工艺进行实验验证，结果理论预测值与实测值比较吻合，证实建立的数学模型具有较好的预测性，表明采用星点设计-效应面法优化中药微丸的制备工艺处方，达到实现多指标同步优化的目的是可行的。