尿激酶原联合替罗非班在急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊PCI中预防无复流/慢血流的效果

陈利华， 申圣春， 向明钧

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction,ASTEMI)主要是由急性冠脉内血栓形成引起的突发冠脉闭塞，是一种起病急、病情危重、病死率较高的冠状动脉心血管疾病[1]。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是当前的主要治疗方法[2]，且越来越多的患者可直接从PCI中受益。ASTEMI患者机体处于高凝血状态，冠脉内易形成高负荷血栓[3]。此时直接行PCI-支架置入术易发生无复流/慢血流(no-reflow/slow-flow,NR/SF)现象，这对患者短期和长期预后产生不利影响[4-5]。目前处理血栓高负荷的主要方法有冠脉内血栓抽吸和溶栓，而抽吸方法仍有许多不足之处，故本研究采用冠脉内溶栓的方法进行治疗，观察ASTEMI溶栓后行PCI-支架置入术对NR/SF的效果及其有效性和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年9月1日至2020年6月30日张家界市人民医院心内科收治的90例ASTEMI患者的病历资料，均行急诊PCI-支架置入术。根据术中用药方案分为研究组(冠脉内尿激酶原联合替罗非班)和对照组(单纯使用替罗非班)，每组45例。两组性别、年龄、体质量指数(Body Mass Index,BMI)以及合并症状等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合ASTEMI的相关诊断标准[6]；(2)冠状动脉造影提示机体处于高血栓负荷状态；(3)患者手术前签署知情同意书；(4)病历资料完整。排除标准：(1)非ST段抬高型心肌梗死患者；(2)孕妇；(3)拒绝行急诊PCI-支架置入术者；(4)既往有冠状动脉搭桥手术病史；(5)正参与其他临床研究；(6)有静脉溶栓禁忌证；(7)冠脉内溶栓后无需置入支架者。

1.3治疗方法

1.3.1 术前准备及治疗 两组患者术前完成心电图、血生化、凝血常规、脑钠肽、心肌酶谱、肌钙蛋白等相关检查，同时口服氯吡格雷和阿司匹林负荷量各300 mg，单次使用。如无禁忌证，尽早服用β受体阻滞剂、他汀类药物、胃保护药物及血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(angiotension receptor blocker,ARB)等药物，以抗心室重构，调脂稳定斑块，预防消化道出血。

1.3.2 手术方法 患者送至导管室，桡动脉/股动脉成功穿刺后，首次静脉注射70～100 U/kg普通肝素。如院外或急诊科已给肝素，按所给肝素时间和剂量，调整术中肝素具体用量，手术每延长1 h给予1 000 U的肝素。首先行冠脉造影检查，明确罪犯血管病变情况，评估患者冠脉血栓负荷等级及心肌梗死溶栓治疗(trombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分级。采用导丝通过病变位置为开通血管时间，如果导丝通过后仍未恢复正向血流，则先行球囊扩张。如球囊扩张后(≤2次)仍无前向血流或工作导丝无法通过梗死相关动脉闭塞处，则先通过导引导管/微导管/破洞球囊经冠脉内选择或超选择方式给药，并根据血栓具体情况移动式给药。两组均给予替罗非班(武汉远大制药有限公司，国药准字H20041165)，首次5～10 ml冠脉内缓慢推注后，根据血栓情况可重复给药，总量≤20 ml。研究组在替罗非班基础上同时加用尿激酶原，具体方法：首先冠脉内缓慢推注尿激酶原(上海天士力药业有限公司，国药准字S20110003)，4 ml生理盐水+10 mg尿激酶原，2～3 min内给药，给药完毕5 min后复查造影观察疗效，如血栓负荷无明显减轻，可再次予以5～10 mg(1～2支)尿激酶原，5 min后再次复查造影，直至血栓明显减少或达到溶栓目的，视血栓负荷缓解情况，总用量≤40 mg(8支)。术中根据血压、血栓和TIMI血流分级情况，两组均经冠脉每次缓慢注射硝酸甘油50～100 μg。给药结束后，根据冠脉造影病变血管残留狭窄情况，按治疗指南[6]行PCI-支架置入术。置入支架后，再次复查冠状动脉造影以评估TIMI血流分级，观察NR/SF现象。如术前、术中出现休克的患者，可同时补液，予以多巴胺和(或)去甲肾上腺素等维持血压，严重心律失常患者予对症治疗(如药物、电除颤或临时心内起搏)，左心衰竭按常规方法药物治疗。

1.3.3 术后处置 两组患者术后相同处置，均收住心内监护室(Coronary Care Unit,CCU)，立即复查12/18导联心电图，同时复查血、生化常规、心肌酶谱、凝血全套、肌钙蛋白，视情况动态复查。术后立即行床旁心超和胸腔检查，观察是否有心包、胸腔积液，密切观察两组患者有无脑出血、呕血、黑便、咯血、血尿等出血情况，必要时行头颅CT检查，动态复查血、尿、便三大常规。出院前完善胸片及心脏彩超检查。两组术后均常规每天口服氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg。若无相关禁忌证，可长期口服β受体阻滞剂、他汀类药物、ACEI/ARB等药物进行冠心病二级预防。两组术后均予以替罗非班2～3 ml/h持续泵入24 h。应用质子泵抑制剂泮托拉唑、胃黏膜保护剂铝碳酸镁片等预防消化道出血。

1.4观察指标及判定标准 (1)治疗前后TIMI血流分级[7]：0级，无血流通过病变处血管；1级，仅造影剂的一部分通过而不能充盈远端血管；2级，血流缓慢，但可以完全充盈远端血管；3级，血流可以快速完全填充血管并及时消除。(2)NR/SF现象[8]：在进行冠脉动脉介入治疗中，冠状动脉狭窄或完全闭塞血管处，经球囊扩张或支架置入处理后，冠脉造影显示无血流或血流缓慢，心肌组织无血流灌注的现象。TIMI 0级为无复流，TIMI 1～2级为慢血流。(3)高血栓负荷[6]：冠状动脉造影显示，IRA具有以下特征之一表明存在高血栓负荷：①长条形血栓大于参考血管内径的3倍以上；②闭塞近端发现漂浮的血栓，在闭塞的近端有长度>5 mm的长条状血栓；③闭塞的近端没有逐渐变细的突然齐头闭塞；④IRA参照管腔内径>4.0 mm；⑤闭塞远端造影剂滞留。(4)心功能指标：心脏彩超检查均采用Philips公司生产IE ELITE彩色多普勒超声诊断仪，观察指标包括左心室收缩末期直径(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、短轴缩短率(fractional shortening,FS)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、射血分数(ejection fractions,EF)。(5)术中及术后不良心脑及意外出血事件：包括脑出血、恶性心律失常、心源性死亡、消化道出血、咯血等。以上指标均在手术前至出院前进行观察。

2 结果

2.1两组治疗前后TIMI血流分级比较 治疗前两组TIMI血流分级比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后研究组TIMI血流分级情况显著优于对照组(P<0.05)。见表2。研究组术中发生NR/SF 2例(4.44%)，对照组14例(31.11%)，差异有统计学意义(χ2=10.946，P=0.001)。

表2 两组治疗前后TIMI血流分级比较(n)

2.2两组治疗后心功能相关指标比较 两组治疗后心功能相关指标LVEF、LVESD、EF、FS比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3两组不良心脑血管及出血事件发生情况比较 在手术过程中至出院前，两组不良心脑血管及出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 两组治疗后心功能相关指标比较

表4 两组不良心脑血管及出血事件发生情况比较[n(%)]

3 讨论

3.1冠状动脉内血栓形成致血管急性闭塞是大多数ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者的主要病因[9]。急诊PCI的应用在很大程度上改善了STEMI患者的治疗效果，降低了病死率。然而，STEMI患者通常具有较高的血栓负荷，直接PCI会增加NR/SF的发生率[10]，这是由于术中介入器械的应用导致微小血栓、易碎裂的血栓脱落阻塞远端血管，血管痉挛影响微循环灌注[11]，也与血管内皮生长因子表达调节受损影响血管内皮的完整性有关[12]。术中发生NR/SF可导致血流动力学不稳定等急慢性并发症，也是STEMI患者不良预后的独立预测指标[13]，影响了PCI疗效。

3.2关于NR/SF的预防和处理，当前的主要处理措施是在抗凝和抗血小板基础上行冠脉内血栓抽吸、溶栓、应用扩血管药物等[14-15]。冠脉内行血栓抽吸，会出现部分患者血栓抽不出、抽吸不干净以及冠脉远段血栓无法抽吸等情况，还可引起血栓移位、医源性猝死、夹层等并发症[16]，直接影响了预防和处理高血栓负荷患者NR/SF的效果。本研究在抗凝和口服抗血小板药物的基础上，经冠脉内推注尿激酶原溶栓药和替罗非班抗血小板药，克服了上述血栓抽吸方法的不足并减少了相关并发症的发生，降低了NR/SF的发生率。由于口服双抗药物导致的呕吐、循环功能差，以及口服双抗药物至手术时间短等因素，影响了双抗药物的吸收和抗血小板的作用效果。术中冠脉内推注替罗非班可快速发挥抗血小板作用，弥补了口服抗血小板药物的不足，同时冠脉造影可实时观察冠脉内血栓负荷情况，实现用药个体化。考虑到冠脉内膜面可能存在不同程度的血栓和冠脉存在不同程度的痉挛情况，PCI-支架置入术后极少数会出现支架贴壁不良。而且冠脉远端可能还有微血栓存在，故本研究两组术后均持续泵入替罗非班24 h，预防高凝状态反弹、冠脉内支架急性血栓形成，持续改善微循环。有研究[17]发现替罗非班短时间内用药过量会增加出血风险，可引起严重的血小板减少症和血栓性微血管病变，出现此种情况时，应立即终止使用该药物，排除可能的鉴别诊断，稳定血流动力学，积极止血、输血、激素冲击治疗，必要时予以输注血小板。本研究术中两组用药均为超过20 ml，尚未出现替罗非班导致的严重血小板减少症。但在治疗过程中，需动态复查血常规，评估血小板参数变化，密切观察出血情况，积极处理并发症。

3.3冠脉内推注特异性纤维酶原激活剂尿激酶原，局部高浓度药物用药有靶向作用效果，溶栓作用时间短，对冠脉内血栓起到了快、强、干净和完全的溶栓效果。本研究中对照组冠脉内未推注尿激酶原，虽经抗凝、口服双抗药物、冠脉内应用抗血小板药及扩血管药，但对已形成的血栓作用有限，由于血栓自溶时间长导致药物疗效有限。在支架置入前冠脉内仍然存在血栓高凝状态，支架置入后易发生NR/SF现象。ASTEMI选用尿激酶原经静脉溶栓已在国内普遍开展，指南[18]推荐用量为10～20 mg，但在临床实践中发现仍有部分患者的高血栓负荷状态未能解除。本研究中，研究组首次经冠脉内给予尿激酶原2支后，经冠脉造影观察仍为高血栓负荷情况时，再次予以1～2支(5～10 mg)尿激酶原，反复造影和给药，直至冠脉内高血栓负荷状态解除或达到满意效果，患者术中总用量≤8支(40 mg)，减少了出血风险。经观察两组均未发现药物所致的出血情况，也体现了尿激酶原的个体化使用原则。冠脉内超选择性、血栓内移动式给予尿激酶原比选择性给药，药物局部浓度会更高，作用部位更广，溶栓效果更快、更好，还可减少尿激酶原用量，降低出血风险。本研究结果显示研究组NR/SF发生率较对照组显著降低。

3.4术中出现NR/SF会对患者预后产生不利影响，本研究两组术后至出院前的心脏功能指标水平和不良心脑血管及出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，这与曹先乾等[19]的研究结果有所差异，分析其原因可能与本研究入组人数少、观察时间短等有关。左心室重构涉及心肌细胞的生长和死亡，心脏肥大和心肌纤维化、炎症和电生理重构的复杂病理生理过程，通常受多种因素的影响，主要与心脏调节激素，包括交感神经系统、肾素-血管紧张素系统分泌的可溶性介质有关[20]。心脏肾上腺素能使神经系统活动增强和左心室重塑的进展在时间上具有关联性，STEMI术后短时间内不能完成心室重构，进而不能引起心脏结构的明显改变[21]，易导致心脏彩超医师的误判。因此，本研究结果仍难以说明两组患者PCI术后心功能是否存在差异。这有待扩大样本量、延长随访观察时间、复查心脏彩超、增加评估心功能指标等来进一步评估药物对支架置入术后NR/SF的影响。

3.5本研究两组均未出现临床出血情况，这与尿激酶原对全身纤溶系统影响小，经静脉用药量较少，半衰期短，口服双抗血小板药物至术中还未完全发挥作用，肝素半衰期短，术后使用质子泵抑制剂和胃黏膜保护药等有关。需动态观测凝血功能，术中、术后密切观察有无出血情况。

综上所述，尿激酶原联合替罗非班有助于ASTEMI患者改善高血栓负荷患者的血流灌注，显著降低NR/SF发生率，不良反应少，安全性较高。但研究结论仍需加大样本量，延长随访时间，增加观察指标来进一步验证。