VETC癌巢型肝细胞癌的研究进展

2021-07-12杨建荣刘天奇郑树森董小锋

中国临床新医学 2021年6期

杨建荣，刘天奇，郑树森，董小锋

原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是全球第六大常见的恶性肿瘤，居癌症相关死亡的第三位，全球每年约有90.57万的新发病例及83.01万的死亡病例[1]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占PLC的75%～85%，HCC患者5年的总体生存率为14.1%，由于HCC早期无明显症状，多数患者首诊时已处于中晚期，失去了外科手术机会，而手术患者术后5年的复发率、转移率亦高达50%～70%[2]。术后复发转移是影响HCC患者术后生存的关键[2]。对HCC患者进行更加精细的分型，采用个体化的治疗方案是改善肝癌患者总体预后的关键[3]。HCC患者之间病理分型的不同决定了治疗方案选择的差异，随着研究的进一步深入，HCC被分出了更加精细的亚型，血管包绕肿瘤细胞巢(vessels encapsulated tumor clusters,VETC)癌巢型HCC因其术后更易复发转移，预后更差，受到了更多的关注，下面就其研究进展综述如下。

1 VETC癌巢型HCC的分型

随着个体化、精准化治疗理念的深入，HCC亦被进行了更加精细化的分型，通过对肝癌病理切片的研究，发现一类特殊的HCC亚型，在此类HCC亚型中，肿瘤血管内皮细胞通过包绕肝癌细胞团形成了一个个独立的球形细胞巢，肿瘤细胞巢之间为血流填充，此种类型的HCC被称为VETC癌巢型HCC，此种独立的肿瘤细胞巢被称为VETC癌巢，在病理学分型中，此类肝癌多属于粗梁型肝癌(macrotrabecular-massive pattern HCC)[4-5]。VETC癌巢型HCC占肝癌患者的比例为12%～42%，与非VETC癌巢型HCC患者比较，VTEC癌巢型HCC患者术后更易复发，预后更差[6-7]。

2 VETC癌巢型HCC的癌巢转移与分子学特征

上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)理论是恶性肿瘤发生转移的基础，在此过程中恶性肿瘤细胞失去细胞极性，细胞间的相互黏附作用消失，单个肿瘤细胞获得了更强的迁移、侵袭能力，肿瘤细胞脱离原发灶后，侵蚀进入血管和淋巴管，进而随血液或者淋巴发生全身多器官转移[8]。在VETC癌巢型HCC的转移癌巢中，EMT发生的标记蛋白Slug、Snail、Twist的表达并未增加，而细胞间的相互黏附蛋白E-cadherin呈现高表达，表明VETC癌巢型HCC在转移过程中并未发生EMT[7]。进一步研究发现，在VETC癌巢型HCC中，肝癌细胞是以VETC癌巢的形式发生整体转移、癌巢可整体进入血管，随血流转移至靶器官并增殖形成新的转移灶[9-10]。VETC癌巢外周因内皮细胞的包裹，癌巢内的癌细胞在转移过程中可逃避机体的免疫攻击和血流剪切力的损伤，且因癌巢内肿瘤细胞间的原始结构并未遭到破坏，避免失巢凋亡的发生，VETC癌巢型HCC患者具有更高的转移效率，术后更易复发[10-11]。在VETC癌巢型HCC中癌巢的形成涉及多种分子信号通路的协同调控[12]。VETC癌巢型HCC细胞中血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)的mRNA和蛋白表达均明显升高，高表达的Ang-2是肝癌中VETC癌巢形成的前提，而高表达的环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、整合素α5、整合素β1共同参与了VETC癌巢的形成[7，13]。血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)通过协同增强Ang-2对内皮细胞活性的调控，促进内皮细胞包绕肝癌细胞形成VETC癌巢，靶向作用于Ang-2和VEGFA可显著减少VETC癌巢的形成[5，7]。短链非编码RNA miR-125b可在转录层面抑制Ang-2的表达，miR-100可通过靶向作用于MTOR/MTOR-p70S6K信号途径抑制VETC癌巢的形成[14]。CXCR4特异性表达于VETC癌巢型HCC的内皮细胞，可促进内皮尖细胞的出芽并完成肝癌细胞团的包绕，而靶向作用于表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)可通过抑制Raf-ERK信号途径的激活，抑制CXCR4蛋白在内皮细胞中的表达，抑制内皮细胞出芽能力，抑制内皮细胞包绕肿瘤细胞的过程，抑制VETC癌巢的形成[15]。TP53和CTNNB1蛋白高表达于VETC癌巢型HCC细胞，且其蛋白表达的高低与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)DNA的复制活性、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)的含量、肝癌卫星灶的多少、血管侵犯的程度密切相关，提示TP53/CTNNB1蛋白亦可能是VETC癌巢型HCC治疗的潜在蛋白靶点[4，16]。分子学特征见表1。

3 VETC癌巢型HCC的诊断、治疗及预后

VETC癌巢型HCC可发生整体转移，而不是以EMT为理论基础的单细胞转移。癌巢外周的内皮细胞与转移血管融合后，癌巢可整体突入到转移血管中并发生远处转移，癌巢整体转移的特性导致VETC癌巢型HCC的转移效率更高，更易发生肝内及远处转移，术后更易复发。通过影像学、血清学、病理活检等指标预测VETC癌巢型HCC并指导术中及术后治疗是目前VETC癌巢型HCC研究的热点[14，17]。

3.1VETC癌巢型HCC的诊断 VETC癌巢型HCC术前超声造影动脉充盈期的表现为肿瘤周边的环状高增强，后呈裂隙状、条索状逐渐向中央填充，直至造影剂达到峰值[17]。术前CT提示的瘤内出血、坏死或肿瘤直径>5 cm均是VETC癌巢型HCC的阳性预测因子[18]。VETC癌巢型HCC在MRI的动脉期表现为肿瘤无边缘弥漫(即边缘光整，未向邻近肝实质侵犯，没有毛刺尖角等)及动脉期明显不均匀强化，动脉期肿瘤信号强度(signal intensity,SI)/肝脏SI比值≥1.135，肝胆期肿瘤SI/肝脏SI比值≤0.585[19]。18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET/CT)是根据肿瘤处于高代谢状态、摄取葡萄糖增多的原理来检测肿瘤，而VETC癌巢型HCC与非VETC癌巢型HCC在肿瘤代谢及PET-CT方面的影像学研究尚缺乏[20]。术前穿刺病理或术中快速冰冻HE切片是诊断VETC癌巢型HCC的重要手段，VETC癌巢型HCC的HE切片的特征性表现为肝癌细胞被扁平细胞包裹成球体，球体直径大小不一，球体内部无血管，球体之间的裂隙内含红细胞[6，21]。在血清学检查中，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)>40 U/L[6，19]、AFP>100 ng/ml[6，18]、HBV感染[6]均是VETC癌巢型HCC的高危预测指标[22]。而通过检测肝癌患者外周血循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)、循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)对VETC癌巢型HCC的预测价值尚未见专题的研究报道[23]。诊断情况见表1。

3.2VETC癌巢型HCC的治疗和预后外科手术是肝癌患者的首选治疗方案，在VETC癌巢型HCC患者中，解剖性肝切除可显著降低肝癌患者术后2年的复发率[21]。介入可对部分不适合手术的肝癌患者进行治疗，载药微球经动脉化疗栓塞(drug-eluting beads for transarterial chemoembolization,dTACE)是一种新型载药介入栓塞系统。因其可以向瘤体内输入高剂量的化疗药物，延长药物释放时间，减少化疗药物进入全身血液循环系统而导致的不良反应，被认为较常规动脉化疗栓塞(conventional transarterial chemoembolization,cTACE)具有更大的优势，但其在VETC癌巢型HCC中的治疗效果尚缺乏大规模的临床研究数据[24-26]。索拉菲尼等分子靶向药物是针对中晚期肝癌患者的代表性治疗药物，索拉菲尼可有效降低VETC癌巢型HCC患者的死亡风险，延长患者的总体生存期(overall survival,OS)及复发后生存期(post-recurrence survival,PRS)，VETC癌巢型HCC对索拉菲尼等分子靶向药物的敏感性更强[15，27]。因此，对未行手术的中晚期肝癌患者如影像学检查或者术前穿刺病理提示为VETC癌巢型HCC，则建议其接受索拉菲尼等分子靶向药物治疗[15]。在恶性肿瘤的免疫治疗中，杀伤性T细胞与肿瘤细胞接触是免疫治疗发挥疗效并杀死肿瘤细胞的前提，而在VETC癌巢型HCC中，癌巢外周因有内皮细胞的包裹，可阻隔T淋巴细胞与肝癌细胞的接触，降低肝癌免疫治疗的效果[17，28]。同时，VETC癌巢型HCC患者中过度激活的Wnt/β-catenin信号通路可将T淋巴细胞自肿瘤微环境中“驱逐”除去，进一步降低此类肝癌免疫治疗的效果[4，17]。Ang-2可增强肿瘤相关巨噬细胞中程序性死亡蛋白配体1(programmed death ligand 1,PDL1)表达，此类巨噬细胞可拮抗T淋巴细胞对肿瘤细胞的攻击，降低机体的免疫活性或免疫治疗药物的效果，巨噬细胞中高表达的PDL1与患者的不良预后密切相关[29-30]。因此，对初始不可切除的VETC癌巢型HCC，建议采用分子靶向与免疫检查点抑制药物的联合治疗。在此过程中，分子靶向药物可攻击癌巢外周的内皮细胞，内皮细胞脱落后肝癌细胞可暴露在T细胞的攻击下，进一步提高VETC癌巢型HCC的治疗效果[7，10]。因VETC癌巢型HCC患者术后更易复发，经过手术治疗的VETC癌巢型HCC患者术后需要更加密切的随访，术后2年内建议每月均行超声检查，及时发现复发灶并处理，延长肝癌患者的生存期和改善患者生活质量[15，17，21]。VETC癌巢型HCC患者更易发生癌旁转移及肝内转移，解剖性肝切除是VETC癌巢型HCC患者的首选术式，可明显降低肝癌患者术后2年的复发率，而对于肝功能差、不能耐受解剖性肝切除的患者，宽切缘可降低术后复发率[17，21]。治疗和预后情况见表1。