二陈汤合桃红四物汤治疗非典型抗精神病药物所致痰瘀互结型代谢综合征的临床研究

孙峰俐 虞芳 任志斌 蒋永红 钱敏才 方向明 王乃信 邢葆平 金卫东,5

1.浙江省精神卫生中心 浙江省立同德医院 杭州 310012 2.湖州市第三医院 3.义乌市精神卫生中心4.浙江省肿瘤医院 5.浙江中医药大学

精神分裂症是常见的重性精神疾病之一，其发生代谢综合征的潜在风险较高，而且其治疗所用的非典型抗精神病药物还会加重这种风险。临床调查发现，精神分裂症患者的代谢综合征发生率是普通人群的2～3倍[1]。调查研究发现，接受非典型抗精神病药物治疗6个月后，45%的精神分裂症患者血压升高，32%血糖升高，55%甘油三酯升高，21%体质量增加[2]，代谢综合征发生率由原来的14.3%升高到37.4%[3]，因此国内外研究者都在探讨非典型抗精神病药物相关代谢综合征的预防和治疗。研究证实，二甲双胍对于非典型抗精神病药物所致代谢综合征有一定干预效果[4]，同时中医治疗的作用也引起了关注[5]。中医认为，代谢综合征的基本病机为脏腑气化失调，痰浊瘀血为其病理核心[6]。作为代谢综合征重要特征之一的高脂血症，有研究者使用消痰祛瘀法治疗效果较好[7]，针对高血糖者，应用健脾化湿法治疗临床效果较好[8]，同时能够改善精神病患者的精神症状[9-10]。痰瘀互结是代谢综合征的常见证型之一，本研究拟探讨化痰祛瘀法治疗非典型抗精神病药物所致痰瘀互结型代谢综合征的治疗效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 诊断标准 （1）符合国际疾病分类第10版（international classification of diseases-10th edit，ICD-10）精神分裂症诊断标准[11]；（2）符合国际糖尿病联盟临床代谢综合征诊断标准[12]；（3）符合中医证型痰瘀互结诊断标准[13]；（4）阳性症状和阴性症状评定量表（positive and negative symptom scale，PANSS）评分[14]≥60分；（5）年龄18～60岁；（6）有服用非典型抗精神病药物史；（7）监护人知情同意，并签署知情同意书。

1.2 排除标准 （1）脑器质性疾病以及由此引起的精神病性障碍；（2）精神活性物质依赖以及由此引起的精神障碍；（3）合并需要服用糖皮质激素治疗的疾病；（4）妊娠或哺乳期女性；（5）精神疾病前或服用非典型抗精神病药物前即存在代谢综合征者；（6）受试者或其监护人拒绝者。

1.3 一般资料 选择2018年6月1日至2020年5月31日于浙江省精神卫生中心住院的精神分裂症患者。根据N=μ2δ2/σ2公式计算本研究样本量：N代表所需样本数；μ=1.96；δ为主要指标体质量指数（body mass index，BMI） 的均数，为24；σ代表BMI误差，误差小于2.75。通过计算，得出N约为149例。本研究共收集146例对象，其中男78例、女68例；年龄18～60岁，平均（45±16）岁；身高145～185cm，平均（167±13）cm；病程0.5～3.7年，平均（1.67±1.08）年。服用的非典型抗精神病药物包括氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平，以上药物单独应用或联合使用。本研究通过浙江省立同德医院伦理委员会批准（批准号码：L2010010）。

1.4 研究方法

1.4.1 分组方法 研究组和对照组按照2:1的比例进行随机分组，研究组98例，对照组48例。研究组男52例、女46例；年龄18～60岁，平均（38.7±12.7）岁；病程0.5～3.5年，平均（1.34±1.87）年；服用药物时间0.5～2.1年，平均（1.03±0.47）年。对照组男26例、女22例；年龄20～60岁，平均（37.1±11.8）岁；病程0.8～3.7年，平均（1.51±1.91）年；服用药物时间0.6～2.2年，平均（1.11±0.58）年。两组性别构成、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.4.2 测量、测试和评估指标 于治疗前，治疗后1、2、3个月末分别评定PANSS量表和副作用反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）评分，并测量血压、体质量、腰围、臀围，检测空腹血糖、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇水平。

1.4.3 安慰剂制作与服用 参照中医汤药研究常用的安慰剂制作方法制作安慰剂[15-16]，并加用食用色素。辅料：大米200g（微火炒至焦黄色）、中药基础方原药1/20。方法：将大米及药材装入煎药袋中，加水2 000mL，浸泡30min，将大米及浸泡液放入煎药机同煎，压力0.2MPa（兆帕），温度120℃时抽出药液。为保证安慰剂的外观色泽，再按照5%的浓度加入咖啡色食用色素[15]，以更接近中药汤剂的外观和口感。分装成100mL/袋，早晚分服，每次100mL，疗程3个月。

1.4.4 治疗方法

1.4.4.1 对照组 服用非典型抗精神病药物的同时，给予中药安慰剂口服治疗。

1.4.4.2 研究组 服用非典型抗精神病药物的同时，给予二陈汤合桃红四物汤加减。基础方：陈皮、半夏、桃仁、红花、当归各12g，茯苓、川芎、赤芍、生地各15g。同时根据患者病情随证加减，主要针对两个方面：一是代谢综合征的相关问题，纳差者，加神曲12g、山楂12g、莱菔子9g；便秘者，加制军9g；口苦者，加龙胆草9g、炒栀子9g；两胁胀痛者，加柴胡9g、川楝子9g。二是针对精神方面，不寐者，加茯神15g、远志12g；焦虑不安者，加合欢花10g，煅龙骨、煅牡蛎各30g；心烦失眠者，加合欢花10g、酸枣仁15g；心烦口苦者，加黄连5g、山栀9g。根据患者个人情况随证选取对应中药，加水煎服，每日一剂，一剂煎2次，早晚分服，每次100mL，疗程3个月。

1.5 统计学分析 应用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用±s表示，组内多时段比较采用单因素方差分析，两两比较采用最小显著性差异法；两组间比较采用均数t检验。计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血压、体质量、腰围、臀围及BMI比较 与对照组比较，治疗前研究组收缩压、舒张压、体质量、腰围、臀围、BMI差异均无统计学意义 （P＞0.05）；治疗3个月末，研究组舒张压、腰围显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前比较，治疗后两组患者收缩压、舒张压均显著下降（P＜0.05），但体质量、腰围、臀围、BMI差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

表1 两组患者血压、体质量、腰围、臀围及BMI比较（±s）Tab.1 Comparison of blood pressure，body weight，waist circumference，hip circumference and BMI in each group（±s）

表1 两组患者血压、体质量、腰围、臀围及BMI比较（±s）Tab.1 Comparison of blood pressure，body weight，waist circumference，hip circumference and BMI in each group（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05Note:Compared with before treatment of the same group，*P＜0.05

指标 时点 研究组 对照组 t值 P值收缩压（mmHg）治疗前 132.05±14.89 133.41±18.08 -0.39 0.70 1 个月末 128.75±11.55* 126.27±18.55* 0.74 0.47 2 个月末 125.23±10.35* 121.68±15.10* 1.27 0.21 3 个月末 125.69±9.99* 124.46±16.45* 0.41 0.68舒张压（mmHg）治疗前 80.32±10.35 84.27±9.04 -2.00 0.06 1 个月末 78.24±10.19* 82.23±9.31* -2.00 0.06 2 个月末 77.95±8.28* 80.61±9.71* -1.40 0.17 3 个月末 76.38±8.66* 80.83±9.52* -2.34 0.02体质量（kg）治疗前 72.31±7.85 70.08±7.89 1.83 0.11 1 个月末 72.58±7.85 70.15±7.65 1.53 0.13 2 个月末 72.19±7.76 69.64±8.07 1.56 0.12 3 个月末 71.81±7.82 69.38±8.16 1.47 0.15腰围（cm）治疗前 94.77±14.42 97.68±10.69 -1.16 0.25 1 个月末 94.39±14.39 97.62±10.61 -1.29 0.20 2 个月末 93.32±14.7 97.24±10.37 -1.56 0.12 3 个月末 92.89±11.37 98.14±10.32 -2.04 0.04臀围(cm)治疗前 96.29±14.82 98.35±10.2 -0.83 0.41 1 个月末 96.02±14.83 98.05±9.79 -0.83 0.41 2 个月末 94.12±13.95 97.97±9.91 -1.62 0.11 3 个月末 93.33±13.86 97.16±9.59 -1.65 0.10 BMI（kg·m-2）治疗前 26.08±3.04 25.59±3.14 1.88 0.07 1 个月末 26.81±2.99 25.73±3.16 1.71 0.10 2 个月末 26.66±2.97 25.52±3.23 1.75 0.09 3 个月末 26.51±2.83 25.43±3.26 1.73 0.10

2.2 两组患者血糖、糖化血红蛋白水平比较 与对照组比较，治疗前研究组血糖和糖化血红蛋白指标差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月末，研究组糖化血红蛋白显著低于对照组（P＜0.05）。与治疗前比较，治疗后两组血糖、糖化血红蛋白差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表2。

表2 两组患者血糖、糖化血红蛋白水平比较（±s）Tab.2 Comparison of blood glucose and glycosylated hemoglobin levels in each group（±s）

表2 两组患者血糖、糖化血红蛋白水平比较（±s）Tab.2 Comparison of blood glucose and glycosylated hemoglobin levels in each group（±s）

指标 时点 研究组 对照组 t值 P值血糖（mmol·L－1）治疗前 6.51±2.62 6.12±1.50 0.96 0.34 1 个月末 6.27±1.97 6.33±1.08 -0.21 0.84 2 个月末 6.07±1.83 6.37±1.20 -1.02 0.31 3 个月末 6.33±2.94 6.18±1.09 0.36 0.72糖化血红蛋白（%）治疗前 6.14±1.56 5.83±1.09 1.20 0.23 1 个月末 5.87±1.57 6.09±1.06 -0.85 0.40 2 个月末 5.74±1.60 5.93±0.78 -0.82 0.42 3 个月末 5.31±1.56 6.56±1.53 -3.90 0.01

2.3 两组患者血脂水平比较 与对照组比较，治疗前研究组总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白以及高密度脂蛋白水平差异无统计学意义 （P＞0.05）；治疗3个月末，研究组总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白指标显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），高密度脂蛋白差异无统计学意义 （P＞0.05）。与治疗前比较，研究组总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白显著降低（P＜0.05），而对照组以上指标增高（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组患者血脂水平比较（±s，mmol·L-1）Tab.3 Comparison of blood lipid levels in each group（±s，mmol·L-1）

表3 两组患者血脂水平比较（±s，mmol·L-1）Tab.3 Comparison of blood lipid levels in each group（±s，mmol·L-1）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05Note:Compared with fore treat ment of the same group,*P＜0.05

指标 时点 研究组 对照组 t值 P值总胆固醇治疗前 5.53±0.82 5.28±0.90 1.37 0.17 1 个月末 5.46±0.85* 5.06±0.83* 2.27 0.03 2 个月末 5.27±0.98* 5.01±1.11* 1.19 0.24 3 个月末 4.92±0.85* 5.42±1.15* -2.33 0.02甘油三酯治疗前 2.69±1.42 2.26±2.01 1.14 0.26 1 个月末 2.59±1.15* 2.11±1.73* 1.5 0.14 2 个月末 2.53±1.34* 2.50±2.16* 0.07 0.95 3 个月末 2.24±1.14* 3.55±3.56* -2.17 0.04低密度脂蛋白治疗前 2.99±0.85 2.98±0.80 0.04 0.97 1 个月末 2.98±0.83* 2.89±0.72 0.55 0.58 2 个月末 2.94±0.91* 2.84±0.74 0.57 0.57 3 个月末 2.77±0.83* 3.22±1.06 -2.23 0.03高密度脂蛋白治疗前 1.01±0.33 1.04±0.42 -1.88 0.09 1 个月末 1.01±0.34 1.20±0.35 -2.66 0.01 2 个月末 1.23±0.91 1.20±0.41 0.25 0.81 3 个月末 1.23±0.94 1.19±0.36 0.27 0.78

2.4 两组患者精神症状比较 与对照组比较，治疗前研究组阳性症状、阴性症状、普通症状以及PANSS评分差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3个月末研究组普通症状显著低于对照组（P＜0.05），而阳性症状、阴性症状以及PANSS差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗后两组阳性症状、阴性症状、普通症状以及PANSS评分均下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表4。

表4 两组患者精神症状的比较（±s，分）Tab.4 Comparison in mental symptoms in each group（±s，scores）

表4 两组患者精神症状的比较（±s，分）Tab.4 Comparison in mental symptoms in each group（±s，scores）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05Note:Compared with before treatment of the same group，*P＜0.05

指标 时点 研究组 对照组 t值 P值阳性症状治疗前 14.36±6.53 14.54±5.11 0.41 0.42 1 个月末 13.58±4.86* 12.59±4.21* 1.07 0.29 2 个月末 11.98±4.30* 11.11±3.40* 1.13 0.26 3 个月末 10.91±4.28* 10.38±3.11* 0.71 0.48阴性症状治疗前 18.19±6.28 19.24±10.08 -0.58 0.57 1 个月末 16.58±6.49* 19.22±10.51* -1.38 0.17 2 个月末 15.45±6.41* 18.78±10.13* -1.80 0.08 3 个月末 14.44±6.36* 17.62±9.81* -1.77 0.08普通症状治疗前 32.03±8.74 31.70±5.04 0.24 0.81 1 个月末 27.14±6.30* 27.92±6.08* -0.61 0.54 2 个月末 24.84±5.17* 26.56±7.36* -1.21 0.23 3 个月末 23.50±4.95* 26.73±7.22* -2.41 0.02 PANSS治疗前 67.56±17.82 65.49±13.28 0.66 0.51 1 个月末 57.30±13.82* 59.73±17.35* -0.73 0.47 2 个月末 52.28±12.61* 55.21±18.64* -0.82 0.42 3 个月末 48.63±12.99* 54.73±18.12* -1.79 0.08

2.5 两组患者副作用比较 与对照组比较，治疗前后研究组TESS评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗后两组TESS评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表5。

表5 两组患者TESS评分比较（±s，分）Tab.5 Comparison in mental symptoms in each group（±s，scores）

表5 两组患者TESS评分比较（±s，分）Tab.5 Comparison in mental symptoms in each group（±s，scores）

时点 研究组 对照组 t值 P值治疗前 3.03±4.18 3.62±3.56 -0.75 0.45 1 个月末 2.52±2.98 3.32±3.22 -1.25 0.22 2 个月末 2.14±2.81 2.70±2.36 -1.08 0.29 3 个月末 2.23±2.95 2.68±2.57 -0.79 0.43

3 讨论

精神分裂症是一种慢性、严重性精神疾病，患者需要长期服用非典型抗精神病药物才能够相对稳定地控制精神症状，但大约1/3的患者因长期服用非典型抗精神病药物引发糖脂代谢的异常或代谢综合征[2-3]，而代谢综合征又是导致糖尿病和心脑血管疾病的危险因素，严重影响着患者的生活质量以及治疗依从性。因此，积极干预代谢综合征已经成为目前综合治疗精神分裂症的重要组成部分。

痰瘀互结是代谢综合征常见的中医证型[8，13，17-18]。痰瘀交阻是本病病机的关键，痰浊可阻滞气机，导致血瘀，瘀血亦可以使津液代谢异常，导致痰浊的产生，痰瘀互为病理产物，相互转化，因痰致瘀，或因瘀致痰，痰瘀互结，阻滞络脉，引起脏腑、组织新的病理改变，形成各种不同的病证。在代谢综合征的演变过程中，痰瘀阻滞是各种变证如高血压、糖尿病、冠心病等发生、发展的关键环节，痰浊膏脂留着脏腑，积聚肌肤，形成肥胖，进而郁滞经脉，引发诸证，导致血糖、血脂及血压等异常。可见痰浊、瘀血贯穿整个疾病发展过程，是代谢综合征发生发展的核心病理基础，化痰祛瘀可作为治疗该证型代谢综合征的重要治则[17]，代表方剂为二陈汤合桃红四物汤。

二陈汤出自《太平惠民和剂局方》，是中医化痰健脾的基本方，功效健脾理气、燥湿化痰；桃红四物汤出自元《医垒元戎》，为活血化瘀要方，此方补血活血养血、祛瘀生新，化瘀而不伤正。二方合用，使气顺痰消，血瘀能除，共奏理气化痰、活血化瘀之功。临床研究证实，化痰活血法治疗能够使代谢综合征患者血压下降、体重得以改善，血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平下降[17]。本研究发现，经过中药干预，研究组患者舒张压、腰围显著低于对照组，糖化血红蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平显著低于对照组，而高密度脂蛋白有增加趋势，这说明化痰祛瘀的治疗方法有利于痰瘀互结型代谢综合征重要指标的改善。

此外，本研究还发现，二陈汤合桃红四物汤加减能够减轻患者的精神症状，研究组患者焦虑症状和抑郁症状的改善较对照组明显，这也是本研究的特色之一。精神分裂症归属中医“癫病”范畴。《灵枢·癫狂》篇曰：“癫疾始生，先不乐，头重痛，视举，目赤，甚作极，已而心烦。”《丹溪心法·癫狂》篇说：“癫属阴，狂属阳……大率多因痰结于心胸间。”[19]提出癫狂的发病与“痰”有密切关系，并提出“痰迷心窍”之说。清代王清任提出血瘀也可致癫狂的理论，用活血祛瘀法治疗癫病。癫病多由七情内伤，致使气滞、痰结、血瘀或先天遗传致虚与脑神异常所致，以脏气不平、阴阳失调、神机逆乱为病机关键，病理因素以气、痰、火、瘀为主。本研究结果提示，与对照组比较，研究组以焦虑、抑郁为主要成分的普通症状明显低于对照组，提示二陈汤合桃红四物汤在改善代谢综合征的同时，也有利于精神分裂症患者情绪的调理，这可能与其理气化痰、活血化瘀的治疗机制相关[17]，也体现了中医异病同治的原则。

研究还发现，与对照组比较，研究组的副作用并没有明显增加。整个治疗研究过程中的不同阶段，两组之间的副作用差异无统计学意义，说明二陈汤合桃红四物汤加减治疗没有增加副作用的风险。

当然，本研究也存在着一些不足：（1）空腹血糖这一指标相对单一，难以反映血糖的动态变化；（2）中药汤剂安慰剂的制作可能还不够成熟，与其他中药混合性传递气味的方法可能还不足以使安慰剂味道更贴近中药，还需要探讨更为合适的中药安慰剂制作方法；（3）本研究的盲法为单盲设计，与双盲相比尚有一定缺陷。因此，研究设计方案还需要进一步完善，采用双盲、随机、安慰剂对照的多中心临床研究更为适宜，同时对代谢综合征的某些生物学指标加以完善，这样更有利于体现中医药在干预代谢综合征方面的临床效应。