六味地黄丸内服联合熏蒸治疗原发性干燥综合征干眼的临床研究

刘春姿 韩红波

浙江中医药大学附属第一医院 杭州 310006

原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome，pSS）是一种主要累及外分泌腺的慢性炎症性自身免疫性疾病，由于pSS通常累及泪腺，导致泪液分泌减少，从而可能引起严重的干眼[1-4]。目前对于pSS相关性干眼症（primary Sjögren's syndrome-dry eye disease，pSS-DED）尚缺乏理想的根治方法，通常只能控制病情、缓解症状及减少并发症的发生。临床上普遍采用的治疗方法，是以人工泪液滴眼，缓解眼部不适，但大部分患者治疗效果不甚理想[5]。

pSS-DED在中医眼科中可归属于“白涩症”“神水将枯”的范畴，一般认为是由于外感六淫、内伤饮食、劳逸过度、情志过激等，导致肝肾阴亏，泪液分泌不足所致。六味地黄丸是临床上常用的滋补肾阴中药复方，可治疗肝肾不足、津液亏虚引起的各种疾病，在眼科临床上常用于肝肾不足引起的流泪症、白涩症和青风内障等的治疗[6]。六味地黄丸服用方便，价格低廉，安全可靠，但有研究认为pSS-DED单纯应用中药内服起效缓慢[7]，合用人工泪液也难以完全满足临床需求，由此本研究探讨了六味地黄丸内服联合六味地黄丸煎液眼部熏蒸治疗pSS-DED的临床疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 选取2016年10月至2019年2月就诊于浙江中医药大学附属第一医院眼科的pSS-DED患者120例，其中男13例、女107例，采用区组随机化分组对照法分为试验组1、试验组2、试验组3和对照组，每组各30例。所有患者均为双眼发病，双眼严重程度不一样者，选取眼部病变严重一眼入组。4组患者年龄、性别及病程等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会讨论并通过（伦理审批号：2017-k-055）。

表1 各组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general information between the groups

1.1.2 诊断标准 （1）西医诊断标准：pSS的诊断符合2016年国际pSS标准工作小组提出，美国风湿学会（American College of Rheumatology，ACR）和欧洲抗风湿病联盟（European Association of Anti-Rheumatology Annual，EULAR）均认可的性能测试标准表分类标准[8]；干眼的诊断参考中华医学会眼科学分会角膜病学组《干眼临床诊断专家共识（2013年）》中的诊断标准[9]。（2）中医诊断标准：参考《中医眼科常见病诊疗指南》[10]中关于pSS-DED的诊断标准，同时辨证应为肝肾阴虚证。

1.1.3 纳入标准 （1）研究组成员所在医院眼科门诊患者；（2）符合pSS-DED诊断，中医证候为肝肾阴虚证；（3）排除其他系统的明显损害，不需要进行全身治疗的pSS-DED患者；（4）年龄18～79岁，性别不限；（5）自愿参与研究并签署知情同意书。

1.1.4 排除标准 （1）年龄小于18岁或大于80岁；（2）对治疗药物有明确过敏史者；（3）患有严重器质性疾病者，如肿瘤、血液病、严重心脑血管疾病、肝肾功能不全等；（4）孕妇及哺乳期女性；（5）眼部急性炎症患者及1年内接受过眼科相关手术者。

1.1.5 中止、删除标准 （1）疗程未结束而出现过敏反应或严重不良反应者；（2）不遵守医嘱者；（3）研究过程中不愿意继续参与临床研究，向研究者提出中止研究要求者；（4）疗程中出现其他系统的明显损害，需要配合药物全身治疗者。

1.2 治疗方法 各组均以6个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.2.1 对照组 进行常规治疗，给予0.1%玻璃酸钠滴眼液（产地：德国EUSAN GmbH公司；规格：10mL/支；批号：250525），点双眼，1滴/次，4次/d。

1.2.2 试验组1 在常规治疗基础上口服六味地黄丸（产地：河南宛西制药股份有限公司；规格：200丸/瓶，每8丸相当于饮片3g；批号：140929），8丸/次，3次/d。

1.2.3 试验组2 在常规治疗基础上，取六味地黄丸16丸，以5cm2方形消毒纱布包裹，加入200mL水，煎至100mL，置于熏蒸喷雾仪中，调节温度为40℃，距离眼部15cm左右熏眼，20min/次，2次/d。

1.2.4 试验组3 在常规治疗基础上，按试验组1的方法口服六味地黄丸，同时按试验组2的方法，取六味地黄丸煎液熏蒸双眼，20min/次，2次/d。

1.3 观察指标 观察各组患者的中医症候积分、泪液分泌试验（Schirmer Ⅰ test，SIT）、泪膜破裂时间（break-up time，BUT） 和角膜荧光素钠染色（corneal fluorescence staining，CFS）评分，并比较治疗前后各指标的变化情况。同时观察各组治疗中出现不良反应情况。

1.3.1 中医症候积分 主要有5个主要症候，分别是干燥感、畏光、视物疲劳、异物感、灼热感[10]，中医临床症候分级量化标准参照 《中医眼科常见病诊疗指南》[10]拟定。见表2。

表2 中医症候疗效判定标准之中医症候积分量表Tab.2 Curative effects judgment standards of TCM syndrome score

1.3.2 SIT 将荧光素钠眼科检测试纸（产地：天津晶明新技术开发有限公司；批号：201010040）置入被检测眼的下睑中外1/3交界结膜囊内，被检者轻闭双眼，5min后取出，从弯折处开始测量湿长[9]。

1.3.3 BUT 采用荧光素钠眼科检测试纸（产地：天津晶明新技术开发有限公司；批号：201010040），患眼荧光素钠染色后，在钴蓝滤光片裂隙灯下，嘱患者睁眼并向前方直视，记录从睁眼开始到角膜出现第1个黑斑泪膜缺损的时间，小于10s为异常。测量3次，取平均值[9]。

1.3.4 CFS评分 观察患者角膜上皮是否染色，染色阳性提示角膜上皮细胞的完整性破坏。使用荧光素钠眼科检测试纸（产地：天津晶明新技术开发有限公司；批号：201010040），置于钴蓝滤光片下观察。荧光素染色评分采用12分法：将角膜分为4个象限，每个象限为0～3分，无染色为0分，1～30个点状着色为1分，大于30个点状着色但染色未融合为2分，出现角膜点状着色融合、丝状物及溃疡等为3分[9]。

1.4 疗效评价标准 参照 《中医病症诊断疗效标准》[11]拟定疗效评价标准。采用疗效指数评定疗效，疗效指数（%）=（治疗前症候积分-治疗后症候积分）/治疗前症候积分×100%。显效：满足疗效指数≥70%，同一治疗组治疗后比治疗前SIT增加≥6mm/5min，BUT增加≥5s，CFS评分下降≥6分；有效：满足疗效指数30%～69%，治疗后比治疗前SIT增加≥3mm/5min但＜6mm/5min，BUT增加≥3s但＜5s，CFS评分下降≥3分但＜6分；无效：疗效指数＜30%，治疗后比治疗前SIT增加＜3mm/5min，BUT增加＜3s，CFS评分下降＜3分。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/各组患者总例数×100%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用方差分析；若不符合正态分布，采用非参数检验。组间两两比较采用Bonferroni法，组内治疗前后比较采用配对t检验。计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验。等级资料间的比较采用非参数检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者治疗前后中医症候积分比较 治疗前各组总体比较，中医症候积分差异无统计学意义（F=0.026，P=0.994），组间具有可比性；治疗后各组中医症候积分比较差异有统计学意义（F=8.719，P＜0.001）。组内治疗前后中医症候积分比较显示，四组治疗后积分降低，差异均有统计学意义（P＜0.001）。两两比较显示，试验组3与对照组、试验组1、试验组2比较积分降低明显，差异均有统计学意义（P＜0.05），对照组、试验组1、试验组2三组间两两比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表3。

表3 各组患者治疗前后主要中医症候积分比较（分）Tab.3 Comparison of TCM-syndrome scores in each group before and after treatment（scores）

2.2 各组患者治疗前后SIT比较 治疗前各组总体比较，SIT差异无统计学意义 （F=1.535，P=0.209），组间具有可比性；治疗后各组SIT差异有统计学意义（F=5.775，P=0.001）。组内治疗前后比较显示，各组治疗后泪液分泌量均有增加，差异均有统计学意义（对照组P＜0.05，其余组P＜0.001）。 两两比较显示，治疗后试验组3与对照组、试验组2比较，泪液分泌量增加明显，差异有统计学意义 （P＜0.05）；试验组3与试验组1比较，对照组、试验组1、试验组2三组间两两比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表4。

表4 各组患者治疗前后SIT比较（mm）Tab.4 Comparison of SIT in each group before and after treatment（mm）

2.3 各组患者治疗前后BUT比较 治疗前各组总体比较，BUT差异无统计学意义（F=0.505，P=0.679），组间具有可比性；治疗后各组BUT差异有统计学意义（F=18.847，P＜0.001）。 组内治疗前后比较显示，各组治疗后BUT均有延长，差异均有统计学意义（对照组P＜0.05，其余组P＜0.001）。 两两比较显示，试验组3与对照组、试验组1、试验组2比较，BUT时间延长较多，差异均有统计学意义（P＜0.05），对照组、试验组1、试验组2三组间两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表5。

表5 各组患者治疗前后BUT比较（s）Tab.5 Comparison of BUT in each group before and after treatment（s）

2.4 各组患者治疗前后CFS评分比较 治疗前各组总体比较，CFS评分差异无统计学意义（F=0.048，P=0.986），组间具有可比性；治疗后各组CFS评分差异有统计学意义（F=8.952，P＜0.001）。组内治疗前后CFS比较显示，各组治疗后角膜染色情况好转，CFS评分下降，差异均有统计学意义（P＜0.001）。两两比较显示，试验组3与对照组、试验组1、试验组2比较，角膜染色情况好转明显，评分下降明显，差异均有统计学意义（P＜0.05），对照组、试验组1、试验组2三组间两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 各组患者治疗前后CFS评分比较（分）Tab.6 Comparison of CFS score in each group before and after treatment（scores）

2.5 各组患者临床疗效比较 治疗后各组总体比较，临床疗效差异有统计学意义（Z=29.935，P＜0.001）。两两比较显示，试验组3与对照组、试验组1、试验组2比较，临床疗效明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）；对照组、试验组1、试验组2三组间两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表7。

表7 各组患者治疗前后临床疗效比较Tab.7 Comparison of clinical efficacy in each group before and after treatment

2.6 各组患者治疗期间不良反应比较 治疗期间各组患者均未发生明显不良反应。

3 讨论

pSS-DED在中医学中虽无确切病名，但中医学对本病的临床症状却早有认识。《目经大成·卷之二下·神气枯瘁五十五》谓：“此症轮廓无伤，但视而昏花，开闭则干涩异常。”[12]从症状来看，多属于“白涩症”“燥症”“神水将枯”等病症范畴，其病机为“此脏衰火作，虽真元未必遽绝，而自致之邪妄耗膏液……有病攻伐过多，神水亦致枯瘁，且转运白睛随皱”[12]，本质是肝肾亏虚；与本病相伴而生的燥象是阴虚内热的外在表现，治疗原则应为滋补肝肾、养阴润燥。

六味地黄丸最早出自宋代钱乙所著的《小儿药证直诀》一书，由熟地黄、山茱萸、山药、牡丹皮、茯苓、泽泻等六味药组成[13]，是滋补肝肾之阴的中医经典名方。本方重用熟地黄滋阴补肾、填精益髓，为君药；山茱萸补养肝肾，并能涩精，取“肝肾同源”之意，而山药补益脾阴，亦能固肾，两者共为臣药。君臣三药配合，肾肝脾三阴并补，是为“三补”，但熟地黄用量是山茱萸与山药之和，故仍以补肾为主。泽泻利湿而泄肾浊，并能减熟地黄之滋腻；茯苓淡渗脾湿，并助山药之健运，与泽泻共泻肾浊，助真阴得复其位；丹皮清泄虚热，并制山茱萸之温涩。此三药共为佐药，是为“三泻”。六味合用，三补三泻，补药用量重于泻药，是以补为主；肝、脾、肾三阴并补，其中以补肾阴为主。六味地黄丸滋补肝肾之阴，体现了中医的整体观念和治病求本的治则。

现代药理学研究发现，六味地黄丸可有效改善植物神经系统紊乱，扩张血管，且能激活细胞免疫反应，增强免疫功能，对免疫系统功能紊乱具有显著改善作用[14-15]，因此能够通过调节免疫功能治疗pSS-DED，改善患者的全身症状。机体免疫功能改善后，患者泪腺分泌泪液量增多，泪膜稳定性增强，能够加快角膜上皮的修复，从而改善眼部症状及客观指标。

中药熏洗是中医眼科常用外治法之一，pSS-DED属于外障眼病，适合熏洗治疗。熏洗剂药液可直接接触患部，不但能宣通玄府、濡养目窍、养阴生津，而且还可借助药液的温热刺激患者泪腺，促进泪腺循环，改善泪液分泌情况，发挥药物及热疗双重作用，达到治疗目的。另外，中药熏洗还能够提高睑板腺功能，缓解睑板腺开口阻塞，促进腺体分泌物的排出。张玉明等[16]对96例pSS-DED患者进行临床研究后发现，pSS-DED患者中90%以上合并有程度不等的睑板腺功能障碍（173/192），而中药熏洗可减轻患者睑板腺功能障碍，进而使干眼症状得到有效缓解。

本研究结果表明，采用人工泪液基础上联合六味地黄丸内服加熏蒸能显著改善pSS-DED患者的临床症状和体征，治疗后患者中医症候积分逐渐下降，干燥感、畏光、视物疲劳、异物感、灼热感均明显好转。随着SIT增加、BUT延长、CFS评分的下降，患者泪膜稳定性增强，角膜上皮点染情况明显好转。在人工泪液基础上单用六味地黄丸内服或单用六味地黄丸眼部熏蒸虽然也有一定疗效，但治疗结果与对照组比较，差异无统计学意义。究其原因，可能是因为作为中药复方，六味地黄丸无论是口服还是眼部熏蒸，单一方式用药均起效缓慢，如果治疗时间延长，疗效可能更加明显。而人工泪液基础上联合六味地黄丸内服加熏蒸，则能更快速、有效地改善患者的临床症状和体征。联合用药时，以六味地黄丸内服治本、六味地黄丸煎液熏蒸治标，标本兼治，从而可以更快速、更有效地缓解pSS-DED患者的各种症状、体征。同时本研究还发现，治疗期间各组均未见明显的不良反应，说明六味地黄丸内服和（或）熏蒸安全性较为良好。

综上所述，本研究证实人工泪液基础上加用六味地黄丸内服联合眼部熏蒸治疗pSS-DED效果明确，同时无明显不良反应，有一定的推广应用价值。