昆仙胶囊与雷公藤多苷片治疗慢性肾脏病的疗效及安全性比较

涂晓 杨梦蝶 李亚妤 张绍杰

1.杭州市中医院 杭州 310007 2.湖州市中医院 3.杭州市丁桥医院

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指各种原因引起的肾脏结构和功能障碍，且病程超过3个月，可伴有肾小球滤过率的下降。一项Meta分析结果显示，我国CKD的未标化患病率为12.49%[1]。随着病情进展，CKD最终将进展为终末期肾衰竭，患者将依靠透析维持生命，加重公共卫生系统的负担，有研究显示，CKD导致的死亡率及伤残调整生命年（disability adjusted life years，DALYs）增加，且近几年呈逐渐上升的趋势[2]。原发性和继发性肾脏疾病均可发展为CKD，系膜增生性肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN） 及膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是常见的原发性肾小球疾病，而糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是较常见的继发性肾脏疾病。蛋白尿不能有效控制是CKD进展的重要因素，有研究证实，雷公藤多苷片能降低慢性肾炎及DN患者的蛋白尿水平，并改善肾功能[3-4]。昆仙胶囊是由国家“九五攻关”项目成果转化的中药新药，由昆明山海棠、淫羊藿、菟丝子及枸杞子等药物组成，研究证实其能降低CKD患者的蛋白尿[5]，但关于二者的优劣对比研究尚少。本研究回顾性分析雷公藤多苷片及昆仙胶囊对CKD的治疗作用，并对二者的疗效及安全性进行比较，为临床治疗CKD提供一定的依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 回顾性收集2017年1月至2019年12月杭州市中医院门诊规律随访的CKD患者，根据治疗方案的不同分为昆仙胶囊组、雷公藤多苷片组及对照组，每组根据病理类型进一步分为MsPGN、MN和DN三个亚组。

1.2 诊断标准 参照2012年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）指南关于慢性肾脏病诊断标准制定[6]。

1.3 纳入标准和排除标准

1.3.1 纳入标准 （1）符合CKD 1～3期的诊断标准；（2）年龄18～80岁，性别不限；（3）治疗前1个月未服用其他雷公藤制剂及免疫抑制剂；（4）均签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 （1）合并其他严重疾病或恶性肿瘤者；（2）合并急性感染者；（3）联合应用其他免疫抑制剂者；（4）妊娠期或哺乳期女性。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 根据病情规范化口服血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor antagonist，ARB）等药物常规治疗，至少3个月。

1.4.2 雷公藤多苷片组 在对照组常规治疗基础上规律口服雷公藤多苷片（浙江得恩德制药股份有限公司生产，批号：Z33020422），20mg/次，3次/d，至少3个月。

1.4.3 昆仙胶囊组 在对照组常规治疗基础上连续规律口服昆仙胶囊（广州陈李济药厂生产，批号：Z20060267），2粒/次，3次/d，至少3个月。

1.5 观察指标 尿蛋白定性、24h尿蛋白定量、血白细胞（white blood cell，WBC）和血小板（platelet，PLT）计数、血肌酐（creatinine，Cr）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、 血白蛋白（albumin，ALB）水平等。

1.6 疗效判定标准 参照 《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中慢性肾炎疗效评定标准制定本研究疗效判定标准：（1）临床控制：尿常规检测尿蛋白阴性，或24h尿蛋白定量正常；（2）显效：尿常规检查尿蛋白减少“++”，或24h尿蛋白定量减少≥40%；（3）有效：尿常规检查尿蛋白减少“+”，或24h尿蛋白定量减少＜40%；（4）无效：尿蛋白无减少或24h尿蛋白定量增加。总有效率（%）=（临床控制例数+显效例数+有效例数）/组内总例数×100%。

1.7 统计学分析 应用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料用±s表示，多组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料以中位数（四分位距）表示，采用秩和检验比较。计数资料用构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者一般资料比较 本研究共纳入病例103例，其中对照组31例、雷公藤组35例、昆仙组37例。纳入病例中男性65例，女性38例；年龄30～79岁，平均（53.4±12.6）岁，各组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

表1 各组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general information of patients in each group

2.2 各组患者临床疗效比较 治疗1个月及3个月后，雷公藤多苷片组及昆仙胶囊组总有效率均显著高于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。 雷公藤多苷片组与昆仙胶囊组比较，治疗1个月及3个月总有效率差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表2。

表2 各组患者临床疗效比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy in each group

2.3 各组患者治疗前后尿蛋白定量比较 各组患者治疗前的尿蛋白定量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗3个月后雷公藤多苷片组尿蛋白定量明显下降（P＜0.05）；治疗1个月及3个月后昆仙胶囊组尿蛋白定量较治疗前均显著下降，且治疗3个月后明显低于相同时点对照组（P＜0.05）。雷公藤多苷片组与昆仙胶囊组各时点差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表3。

表3 各组患者尿蛋白定量比较（g·d-1）Tab.3 Comparison of urine protein quantification in each group（g·d-1）

2.4 各亚组患者治疗前后尿蛋白定量比较 对照组具有明确病理诊断的患者23例，雷公藤多苷片组29例，昆仙胶囊组32例。3个亚组中，治疗前后各亚组中的对照组尿蛋白定量差异均无统计学意义（P＞0.05）。MsPGN亚组中，治疗3个月后昆仙胶囊组尿蛋白定量较治疗前显著下降（P＜0.05），但该亚组中的对照组、雷公藤多苷片组及昆仙胶囊组三组之间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。MN亚组中，治疗3个月后雷公藤多苷片组及昆仙胶囊组尿蛋白定量较治疗前均显著下降（P＜0.05），且两组均显著低于相同亚组中对照组相同时点（P＜0.05），但雷公藤多苷片组与昆仙胶囊组之间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。DN亚组中，治疗3个月后昆仙胶囊组尿蛋白定量较治疗前显著下降（P＜0.05）；与对照组比较，治疗1个月后昆仙胶囊组便显著低于相同时点对照组（P＜0.05），治疗3个月后雷公藤多苷片组及昆仙胶囊组均显著低于相同时点对照组（P＜0.05）；雷公藤多苷片组与昆仙胶囊组差异均无统计学意义（P＞0.05），但昆仙胶囊组降低的趋势更为明显。见表4。

表4 亚组治疗前后尿蛋白定量比较（g·d-1）Tab.4 Comparison of urine protein quantification in subgroups before and after treatment（g·d-1）

2.5 各组患者治疗前后相关实验室指标比较 治疗前各组患者ALT、ALB、Cr、WBC、PLT等指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后对照组各项指标的变化差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后雷公藤多苷片组ALT水平较治疗前升高，而ALB水平下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）；昆仙胶囊组治疗前后各项指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。与相同时点对照组比较，治疗3个月后雷公藤多苷片组ALT水平稍高，而WBC偏低，差异均有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）；治疗1个月及3个月后雷公藤多苷片组及昆仙胶囊组ALB水平均低于相同时点对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。 见表5。

表5 各组患者治疗前后相关实验室指标比较Tab.5 Comparison of laboratory indexes before and after treatment in each group

2.6 各组患者不良反应比较 治疗期间不良反应包括胃肠道不适、月经不调、ALT升高、ALB下降、WBC和PLT下降、双下肢水肿等，其中胃肠道不适主要表现为腹胀、上腹部不适，口服质子泵抑制剂后好转；月经不调主要表现为经期紊乱、经量减少。ALT水平升高者予护肝药物治疗，ALB降低患者予口服复方氨基酸胶囊治疗，WBC和PLT降低患者予口服利可君治疗。见表6。

表6 各组治疗期间不良反应事件Tab.6 Adverse events during treatment in each group

3 讨论

中医古籍中无CKD病名记载，根据其临床表现，现在多认为其属于“肾风”“虚劳”“水肿”等范畴。对于其病机的认识，大多数学者认为以脾肾两虚、瘀血等为主。王永钧教授[8]提出CKD风湿内扰于肾的病机，认为24h尿蛋白定量≥1.0g与风湿扰肾密切相关，并以雷公藤、火把花根及防己等祛风湿药物治疗，临床疗效显著。周恩超教授认为蛋白尿反复难消为风邪与湿邪兼夹为患，临床常加用雷公藤治疗，尤其对大量蛋白尿患者疗效明显[9]。

昆仙胶囊是由国家“九五攻关”项目成果转化的中药新药，为中药复方制剂，包括昆明山海棠、淫羊藿、菟丝子及枸杞子等药物，其中昆明山海棠为君药，该药的主要有效成分是雷公藤甲素；而雷公藤多苷片的主要成分雷公藤多苷是从植物雷公藤中提取的活性化合物。昆明山海棠与雷公藤均属于卫矛科雷公藤属植物，二者具有相似的药理作用，包括抗炎及抗肿瘤等[10]。昆仙胶囊在昆明山海棠基础上加入了淫羊藿、枸杞子和菟丝子三味中药。淫羊藿补肾阳，《本草正义》认为其“并能通行经络，祛除风寒湿痹”[11]。枸杞子可滋补肝肾，《本草汇言》云：“枸杞能使气可充，血可补，阳可生，阴可长，火可降，风湿可去。”[12]两药均能补肾，并能增强昆明山海棠祛风湿的作用。而菟丝子则归脾、肾、肝三经，其味甘辛，为养阴通络上品，《本草经疏》认为其有祛瘀血的作用。四药配伍可补虚、活血、祛风湿，与王永钧教授提出的虚、瘀、风湿致肾病理论相符[13]，兼顾了多个致病因素，故能增强治疗效果，且起效快。药理学方面，有研究发现菟丝子的成分菟丝子总黄酮具有增强及调节小鼠免疫功能的作用[14]。白宛鑫等[15]对大鼠进行研究发现，淫羊藿能有效治疗肾阳虚水肿，治疗后肾小球肿胀减轻，周围炎性细胞减少，由此推测其机制可能与改善肾小球足细胞损伤有关。还有研究证实，淫羊藿提取物有效成分能促进肾皮髓质细胞增殖，改善DN大鼠的症状[16]。

本研究结果提示，常规治疗基础上联合雷公藤多苷片治疗3个月后，患者尿蛋白定量明显下降，而联合昆仙胶囊治疗1个月及3个月后尿蛋白定量均明显下降，这说明昆仙胶囊较雷公藤多苷片起效更快。从总有效率来看，雷公藤多苷片组与昆仙胶囊组差异无统计学意义，但昆仙胶囊组具有更好的趋势。从亚组数据分析可以看出，经昆仙胶囊治疗后，MsPGN、MN、DN三个亚组尿蛋白定量较治疗前均明显好转，雷公藤多苷片治疗后MN组较治疗前明显好转，其余两个亚组治疗前后差异无统计学意义，由此可见昆仙胶囊治疗的病理类型更广。昆仙胶囊配伍严格，多药协同，进一步增强了免疫调节的作用，并能保护肾脏固有细胞，故能增加其疗效。

安全性方面，昆仙胶囊及雷公藤多苷片治疗过程中均有患者发生胃肠道不适，ALT升高，ALB下降的不良反应，雷公藤多苷组发生率均高于昆仙胶囊组，昆仙胶囊组治疗前后ALT、ALB等实验室指标比较差异无统计学意义，而雷公藤多苷片治疗前后ALT、ALB变化差异均有统计学意义。动物实验表明，雷公藤多苷累积到一定剂量后对大鼠肝功能具有明显的影响[17]。本研究结果提示，昆仙胶囊安全性优于雷公藤多苷片，可能与组方中的肝脏保护作用药物有关，淫羊藿、枸杞子、菟丝子具有滋补肝肾的作用。现代药理研究证明，枸杞多糖能有效对抗肝脏应激反应，抑制氧自由基形成[18]；菟丝子水提液能保护肝脏组织，促进肝细胞再生[19]。严格的组方和药物配伍，减轻了昆仙胶囊导致的肝损伤。

综上所述，本研究比较了昆仙胶囊和雷公藤多苷片在治疗CKD方面的疗效及安全性，研究结果提示昆仙胶囊具有一定的优势，但由于纳入的样本数尚少，且为回顾性研究，故存在一定局限性，后期还需更深一步的临床研究加以证实。