不同治疗方式甲状腺微小乳头状癌患者生活质量的比较

兰 雨，张明博，张 艳，宋 青，阎 琳，肖 静，罗渝昆

1中国人民解放军总医院第一医学中心超声诊断科，北京100853 2南开大学医学院影像医学与核医学专业，天津 300071

甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是最大径≤1 cm的甲状腺乳头状癌[1]，近年来在全球范围内的发病率迅速增加。由于该病具有良好的预后及较长的生存期，10年生存率可达98%，故死亡专率尚未增加，仅为0.5/10万[2]。在漫长的生存期内，生活质量成为甲状腺癌幸存者主要关注的问题之一，最新的美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)指南也提出临床医师在为PTMC患者制定临床决策时应考虑患者的长期生活质量[3]。研究显示，PTMC患者治疗后生活质量受损可长达20年，推测其原因可能是传统治疗方式，如甲状腺激素的替代治疗、碘消融治疗及外科手术并发症等对患者心理健康和社会功能带来的负面影响[4-5]。

目前ATA指南推荐将甲状腺腺叶切除术(hemithyroidectomy，HT)作为甲状腺全切除术(total thyroidectomy，TT)和放射性碘残余消融(radioactive iodine remnant ablation，RAI)治疗低风险PTMC的替代治疗方法[3]。另有多项研究证实，超声引导下热消融(包括微波消融、射频消融、激光消融等)作为一种微创治疗方式，尤其是射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)在低风险PTMC治疗中具有良好的肿瘤体积缩小率、较低的复发率等治疗效果[6-9]。研究表明，与创伤更小的治疗方式相比，TT和RAI治疗在预防疾病复发和降低死亡率方面并未获得更大收益[10]，因此我们推测减少手术范围可能会提高患者的生活质量。既往有研究对比了HT和TT治疗后的患者生活质量[11]，但对于两种开放手术与行RFA微创治疗后患者生活质量对比的研究还鲜有报道。本研究采用3份已被验证的生活质量问卷，比较了接受HT、TT或RFA治疗的PTMC患者的术后生活质量差异，以期为今后的临床治疗提供参考。

对象和方法

对象及分组2019年10月至12月在中国人民解放军总医院第一医学中心超声诊断科接受随访的149例PTMC治疗后患者，其中，男22例，女127例，平均年龄(42.6±10.3)岁(21～64岁)。根据手术方式将其分为超声引导下RFA组(n=80)、HT组(n=34)及TT组(n=35)。RFA组纳入标准：(1)超声检出可疑恶性且最大径≤1 cm的单发甲状腺实性结节；(2)低风险PTMC：无颈部淋巴结或远处转移、无腺体外侵犯、无颈部放射史；(3)粗针穿刺活检病理证实为非侵袭性组织亚型(除外高细胞亚型、鞋钉亚型、低分化亚型)；(4)有手术禁忌证或拒绝手术者；(5)术后1个月及以上。HT组及TT组纳入标准：(1)术前超声检出可疑恶性且最大径≤1 cm的单发甲状腺实性结节；(2)无颈部淋巴结或远处转移、无腺体外侵犯、无颈部放射史的低风险PTMC；(3)手术病理证实为非侵袭性亚型及无其他侵袭特征；(4)术后1个月及以上。排除标准：(1)合并严重原发病或其他癌症，如心力衰竭、肾功能衰竭、肝功能衰竭、胃肠道恶性肿瘤或乳腺癌等；(2)精神疾病病史患者，如人格障碍、认知障碍或器质性脑病等；(3)不识字或不能理解调查问卷；(4)问卷数据缺失50%以上；(5)本院以外接受的开放手术或消融手术。

数据收集以口头及书面方式向患者说明此次调查研究的目的，征得同意后，所有来院随访的经开放手术或RFA治疗后的PTMC患者均签署知情同意书并填写调查问卷，具体随访流程见图1。本研究获得中国人民解放军总医院医学伦理委员会批准(S2019-211-01)。

收集患者的年龄、性别、身高、体质量、婚姻状况、教育程度、就业状况、医疗费用和居住地等人口统计学特征，同时询问患者补充甲状腺素(L-thyroxine，LT4)、合并症及甲状腺癌家族史等临床特征。

采用36条目简明健康量表(short form 36-item health survey，SF-36)、甲状腺癌特异性健康相关生活质量量表(thyroid cancer specific health-related quality of life questionnaire，THYCA-QoL)及恐惧疾病进展简化量表(fear of progression questionnaire-short form，FoP-Q-SF)评估患者的生活质量。调查人员向患者说明填表方法，并辅助受访者理解问卷，但不干预其对各问题的回答。收集问卷时研究人员检查问卷是否写错或遗漏，并嘱患者及时更正或补充。

SF-36：是评估个体生活质量的通用工具[12]，已被验证具有良好的信度和效度，总Cronbach’α为0.943[13]。包括躯体健康和精神健康两部分。躯体健康包括4个维度，即生理功能(physical functioning，PF)、生理职能(role-physical，RP)、躯体疼痛(bodily pain，BP)及一般健康状况(general health，GH)；精神健康同样包括4个维度，分别是活力(vitality，VT)、社会功能(social functioning，SF)、情感职能(role-emotional，RE)及精神健康(mental health，MH)。以上维度可计算出两项总分，分别代表躯体健康(physical component summary，PCS)和精神健康(mental component summary，MCS)。PCS=(RF+RP+BP+GH)/4；MCS=(VT+SF+RE+MH)/4；各维度分数可进行转换，PCS和MCS评分范围都为0～100分，得分越高代表受访者生活质量越好。

PTMC：甲状腺微小乳头状癌；RFA：射频消融术PTMC：papillary thyroid microcarcinoma；RFA：radiofrequency ablation图1 患者随访流程图Fig 1 The flow chart of follow-up process

THYCA-QoL：目前唯一一个甲状腺癌专用的生命质量量表，已得到广泛应用[14-15]。2019年由刘洁等[16]人对其汉化，并证实具有较好的信度和效度，可作为中国甲状腺癌患者生命质量的测评工具。包括24个问题，概括为7个症状维度(神经肌肉、声音、注意力、交感神经症状、喉咙或口腔、心理和感官问题)和6个单一条目(瘢痕、感觉寒冷、手或脚刺痛感、体质量增加、头痛、性欲下降)。所有条目均分为4个等级，即没有、有点、相当、非常，记为1～4分。分值越高，表明患者对该症状的抱怨越多。

FoP-Q-SF：Mehnert等[17]于2006年在恐惧疾病进展量表(fear of progression questionnaire，FoP-Q)基础上开发的一种由患者自行报告症状的单一维度简化量表，共有12个条目，采用Likert 5级计分法，总分12～60分，得分越高表明患者对疾病进展的恐惧程度越高。本研究采用的中文版FoP-Q-SF经吴奇云等[18]研究证实具有较高的信度和效度(Cronbach’α>0.8)，在癌症患者的心理研究方面具有良好的适用性和可行性。

统计学处理采用SPSS 26.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，计数资料以数量和百分比表示；采用方差分析或卡方检验比较3组患者人口学及临床特征差异，以P<0.1为标准筛选出有统计学意义的变量；采用Kruskal-Wallis检验比较3组患者的生活质量评分，对具有统计学差异的维度进行组间的两两比较，并通过Bonferroni校正法获得调整后的P值。采用单因素线性回归分析筛选出可能影响患者生活质量的相关因素(以P<0.1为标准筛选出有统计学意义的变量)，再应用多重线性回归分析，控制混杂因素，进而分析由于治疗方式不同而导致的生活质量差异，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

3组患者一般资料的比较RFA组男性患者(χ2=6.860，P=0.032)及医疗自费患者的比例(χ2=29.207，P<0.001)明显高于HT组和TT组，随访时间明显短于HT组和TT组(F=17.451，P<0.001)，需要服用优甲乐患者的比例明显少于HT组和TT组(χ2=8.262，P=0.016)(表1)。3组患者在完成量表时，均尚未出现淋巴结转移或病灶局部复发。

表1 3组患者临床特征及随访时间的比较Table 1 Comparison of clinical characteristics and follow-up duration of patients among 3 groups

生活质量评估及其影响因素RFA组与HT组患者的生活质量除在喉咙/口腔(P=0.030)、体质量增加(P=0.028)及性欲下降(P=0.001)方面差异有统计学意义外，其他生活质量参数评分方面差异均无统计学意义(P均>0.05)；RFA组患者的PCS(P=0.006)、RP(P=0.003)、MCS(P=0.034)、SF(P=0.005)及RE维度评分(P=0.048)均明显高于TT组，且对神经肌肉(P=0.015)、喉咙/口腔(P=0.034)、心理负担(P=0.031)、瘢痕(P<0.001)及体质量增加(P<0.001)症状的抱怨明显较少；HT组的PCS(P=0.033)及RP维度(P=0.001)评分明显高于TT组，瘢痕问题(P=0.003)及性欲下降(P=0.037)方面的抱怨明显少于TT组(表2)。

表2 3组患者生活质量的比较[M(Q1，Q3)]Table 2 Comparison of quality of life of patients among 3 groups [M(Q1，Q3)]

为控制混杂因素对患者生活质量参数的影响，采用单因素线性回归分析筛选出影响患者生活质量的因素，结果显示治疗方式及性别可影响PTMC患者生活质量多个维度的分值(表3)。

表3 影响甲状腺微小乳头状癌患者治疗后生活质量的单因素分析Table 3 Univariate analysis of factors related to the life quality of papillary thyroid microcarcinoma patients

多重线性回归模型结果显示，SF-36量表中，去除性别因素的干扰后，治疗方式是影响PCS维度及RP维度的因素，且RFA组及HT组患者的PCS(P=0.006，P=0.033)和RP(P=0.003，P=0.001)评分均显著高于TT组，但RFA组及HT组之间在PCS(P=1.000)和RP(P=1.000)方面差异无统计学意义。除此之外，在MCS、SF及情感职能方面RFA组患者评分明显高于HT组患者(P=0.034，P=0.005，P=0.048)，但由治疗方式不同引起评分不同的维度仅有MCS。THYCA-QoL量表中，去除性别因素的干扰后，TT组患者的瘢痕问题评分显著高于HT组(P=0.003)及RFA组(P<0.001)，去除随访时间因素干扰后，RFA组患者体质量增加的抱怨显著低于HT组(P=0.028)及TT组(P<0.001)。FoP-Q-SF量表中，3组患者对疾病进展担忧的评分差异无统计学意义(P>0.05)(表2、4)。

讨 论

生活质量是指不同文化和价值体系中的个体对其目标、期望、标准以及所关心的事情有关的生存状况的主观感受，包括个体躯体、心理、社会功能及物质状态4个方面。随着医学模式由生物医学模式向生物-心理-社会医学模式转变，人们对健康的要求不再是简单的没有疾病和衰弱，而是在身体、精神及社会生活中均处于一种完好的状态。因此近年来，生活质量成为评价癌症治疗手段疗效的重要指标之一。

表4 调整混杂因素后治疗方式对甲状腺微小乳头状癌患者生活质量的影响Table 4 The effect of treatment modalities on quality of life in patients with papillary thyroid microcarcinoma after adjusting for the confounding factors

目前对于预后较好的PTMC的治疗方式一直存在争议，从主动监测到手术治疗，至今尚未有明确的治疗策略[3]。TT是PTMC经典的治疗手段，尽管能够有效切除病灶及转移淋巴结，预后相对良好，但术后患者颈部留下明显瘢痕，尤其对美观要求较高的女性患者造成较大的心理负担，加之TT创伤较大，手术并发症如喉返神经损伤造成的声音嘶哑，甲状旁腺功能减低造成的骨质疏松、出血等风险显著增加。HT能够降低术后并发症，避免终生激素替代治疗，减少医疗费用。最新指南也推荐对于低分险PTMC可采取更保守的治疗方案，如HT[3]。超声引导下RFA已被多项研究证实在PTMC治疗中具有良好的安全性及有效性[8，9]，作为一种微创治疗，其具有创伤小、并发症少、术后服药率低等独特优势。

目前关于各种治疗方式对患者临床结局的判断大多仍以患者局部复发和远处转移为终点，本研究则以患者生活质量为评价指标，结果发现，在SF-36量表中，RFA组、HT组及TT组间很多生活质量评分存在差异。控制混杂因素干扰后，TT组相比于HT组和RFA组患者报告了更多关于PCS、RP方面的问题，与以往研究结果一致[19-20]。PCS和MCS分别代表患者的躯体功能和情感功能，而RP代表患者因情绪问题引起的日常活动受限，该结果表明TT组患者经历了更多治疗不良反应的影响，推测这可能由于手术创伤导致的慢性虚弱所致。Rosato等[21]研究显示，25%患者在TT术后出现慢性虚弱，并伴有头痛、记忆丧失和心理问题，而HT患者术后没有报告类似症状。有研究发现，更大的创伤导致患者无论从生理机能还是心理接受上都需要更长时间的修复，甚至出现感知的耻辱感[22]。

在THYCA-QoL量表中，3组患者的瘢痕抱怨评分完全不同。鉴于PTMC预后较好且女性患者占大多数，因此美观对患者生活质量产生较大影响。有研究报道颈部明显的瘢痕可能导致部分患者产生自卑心理而有意避免正常的社交活动，甚至影响其正常工作和职业选择[23]。超声引导下RFA治疗后患者颈部几乎无任何瘢痕，因此其在改善患者美观方面具有独特的优势。另有TT组患者报告了更多体质量增加的问题，这可能由于患者行TT术后甲状腺激素水平不稳定且有意减少日常活动所致。

以往研究表明，对于疾病进展的恐惧不仅是许多癌症患者最重要的心理及躯体负担，也是他们认为自身心理社会需求中最未能得到满足和关注的方面，过度的恐惧会降低患者对疾病治疗的依从性及自信心，影响其生活质量及社会功能[24-25]。本研究通过FoP-Q-SF量表对比不同治疗方式患者对疾病进展的恐惧程度发现，3组患者并无差异，表明行HT或超声引导下RFA的患者并不会因为选择了局部治疗的方式而更加担心疾病的进展。因此我们可以认为创伤更少的治疗不会增加患者对于疾病进展的担心和恐惧。

本研究结果表明，超声引导下RFA在PTMC的治疗中，无论在减少患者术后甲状腺相关特异性症状(THYCA-QoL量表)还是在提升患者整体生活质量(SF-36量表)方面均优于开放性外科手术。因此在严格控制患者的治疗适应证情况下，RFA可成为PTMC治疗的一种选择。

本研究存在以下局限性：(1)纳入样本量有限，尤其是开放手术的患者较少；(2)随访时间不够长，尚不能确定3种手术方式下患者长期的生活质量差异；(3)由于手术费用及患者意愿不同，未将患者随机分为3组，可能存在研究对象纳入的选择偏倚。今后需要大样本且随访时间更长的随机对照研究来探索不同治疗方式下患者生活质量差异。

综上，目前治疗PTMC的方案有多种选择，不同治疗方式存在不同的临床收益、风险及负担，对患者生活质量的影响也不尽相同，而RFA在提高患者生活质量方面与传统开放手术相比具有独特优势。因此，临床医生在确定临床决策时应与患者充分沟通，为实现个体化治疗，使患者获得最大的临床收益，可将RFA作为PTMC开放手术治疗的替代选择。