18例带状疱疹相关性脊髓炎临床特征及预后分析

李 业，李天骄，于生元

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心 神经内科医学部，北京 100853；3 解放军北京卫戍区驻北京市老干部服务管理局，北京 100038

水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)是一种人类嗜神经性疱疹病毒，主要潜伏于背根神经节，重新激活后病毒向外周传播可引起皮肤的带状疱疹，向中枢传播则可引起脊髓炎等神经系统并发症，与VZV感染病程相关的脊髓炎发病率约为0.3%[1]。带状疱疹相关性脊髓炎(varicella zoster virus infection-related myelitis，VZVM)主要特点为皮疹与脊髓炎之间存在时间及脊髓节段方面的相关性。临床表现为相应脊髓节段运动、感觉和括约肌功能障碍。目前对VZVM的发病机制及治疗尚不清楚，国内外关于该病的研究较少，大多为个案报道。本文回顾性分析18例VZVM的临床特点，旨在进一步认识带状疱疹与脊髓炎发病之间的关系，为临床诊治提供参考。

资料与方法

1 资料来源 纳入2009年6月- 2020年1月解放军总医院第一医学中心神经内科出院的18例带状疱疹相关性脊髓炎患者。入组标准：1)临床表现为典型的带状疱疹样皮损或专业皮肤科医生诊断为带状疱疹的不典型皮疹；2)带状疱疹出现的时间与脊髓炎前后间隔2个月内；3)临床资料的使用获得患者及家属同意并签署知情同意书，并且经过解放军总医院医学伦理委员会批准。排除标准：1)由于药物源性导致的皮疹；2)经临床、实验室或影像学等方法诊断为其他原因所致的脊髓病变；3)伴有获得性免疫缺陷综合征或严重器官功能不全；4)相关病历资料不完善以及拒绝随访者。

2 研究内容 1)患者人口学信息：姓名、性别、年龄；2)临床表现：皮疹部位、脊髓炎累及节段、皮疹与脊髓炎间隔时间、脊髓炎症状达峰时间等；3)影像资料：颅脑、颈椎、胸椎、腰骶椎磁共振检查(包括T1、T2及增强序列)；4)脑脊液(压力、白细胞数、蛋白含量)、相关免疫抗体及水痘-带状疱疹病毒脱氧核糖核酸(varicella zoster virus deoxyribonucleic acid，VZV-DNA)检 测；5)肌电图等辅助检查结果；6)治疗及预后，通过电话随访有无复发，并通过扩展残疾状态量表(expanded disability status scale，EDSS)在症状达峰时及随访时分析残疾的严重程度，EDSS分级为正常(0分)至最严重(10分)，可对患者行动能力和日常生活状况进行评估。

结 果

1 临床特征共纳入18例患者，其中男性10例(55.6%)，女性8例(44.4%)，发病年龄36 ～80(57.83±12.62)岁。所有患者均出现典型节段性皮损以及脊髓炎相关症状，带状疱疹距离脊髓炎的发病时间为-2 ～ 60(21.22±18.40) d。其中16例(88.9%)首先出现皮疹损害，2例(11.1%)以脊髓炎症状为首发。脊髓炎发病至症状达高峰平均时间为(12.72±8.99) d。12例(66.7%)出现二便障碍。3例(16.7%)累及呼吸肌。在12例完成肌电图检查的患者中有6例提示存在神经源性损害。皮疹分布于胸段(10/21，47.6%)、颈段(9/21，42.9%)和腰段(2/21，9.5%)。见表1。

表1 18例VZVM患者临床资料分析Tab. 1 Clinical data about 18 patients with VZVM

2 实验室指标 血清学检查显示5例(27.8%)合并风湿免疫及甲状腺功能相关抗体指标阳性，3例(16.7%)水通道蛋白4(anti-aquaporin 4，AQP4)抗体阳性，1例(5.6%)髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗 体阳性，4例(22.2%)寡克隆区带阳性(oligoclonal bands，OB)，1例(5.6%)抗神经节苷脂GQ1b(antiganglioside GQ1b)抗体阳性。其中MOG抗体阳性患者同时伴有抗核抗体、抗SSA抗体、抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白1抗体阳性。其中16例完善腰椎穿刺检查，脑脊液压力波动为100 ～ 330 mmH2O(1 mmH2O=0.098 kPa)，5例(31.2%)脑脊液压力大于180 mmH2O，脑脊液白细胞数(0～200)×106/L，11例(68.8%)脑脊液蛋白水平升高，范围波动(405.8 ～ 1 996) mg/L，其中4例(25.0%)脑脊液蛋白水平高于1 000 mg/L，所有患者脑脊液IgG指数水平均有不同程度升高，脑脊液涂片检查均未见异常，8例在出现脊髓炎症状后1个月内行VZV-DNA检测，仅1例呈阳性。

3 影像学表现 所有患者均行颈椎、胸椎、腰椎及颅脑磁共振检查。除1例提示脑干异常信号、1例提示双侧视神经及视神经交叉增粗并强化外，其余患者颅脑磁共振检查均提示正常或脑室旁及皮质下白质轻微缺血性改变。脊髓MRI以后角受累多见，11例(61.1%)病灶位于脊髓同侧，7例(38.9%)由皮疹同侧进展至对侧，但同侧症状相对较重。增强核磁可见强化，然而也并非所有受累脊髓节段均强化。病灶累及颈段14例(51.9%)，其中7例(50%)存在强化；累及胸段11例(40.7%)，其中3例(33.3%)存在强化；累及脑干1例(3.7%)；累及视神经1例(3.7%)且伴强化。11例(61.1%)脊髓炎累及3个及以上椎体节段。受累节段多与出现带状疱疹皮疹部位同侧且节段相近，但4例(22.2%)皮疹与脊髓病灶无对应关系。皮疹与脊髓炎分布部位见表2。

4 治疗及预后 除1例(5.6%)口服激素外，其余患者均给予逐渐减量的静脉激素冲击治疗。13例(72.2%)接受抗病毒治疗(注射用阿昔洛韦/更昔洛韦 0.5 g 1/12 ～1/8 h)，7例(38.9%)输注丙种球蛋白。4例(22.2%)加用免疫抑制剂(1例服用白芍总苷，1例服用硫唑嘌呤，2例服用吗替麦考酚酯)，1例(5.6%)应用血浆置换。疾病严重时的平均EDSS评分为5.67分，17例(94.4%)随访时病情均较入院时好转，其中1例(5.6%)住院期间因病情恶化死亡(EDSS评分10分)。随访6 ～ 130个月(平均42.2个月)，随访后期平均EDSS评分为3.61分。2例(11.1%)随访后期出现复发，均加用免疫制剂治疗，恢复较好，EDSS评分为1.0分及2.5分。见表2。

表2 VZVM患者症状分布及治疗预后Tab. 2 Symptoms, treatments, and prognosis in patients with VZVM

讨 论

带状疱疹相关性脊髓炎是带状疱疹病毒感染后相对罕见的神经系统并发症，多发生于老年人或免疫功能缺陷人群，在免疫力正常的人群中罕见。Hung等[2]认为，免疫力正常与免疫力低下VZVM患者的临床病程以及长期预后有所差异。本研究共纳入18例VZVM患者，平均年龄(57.83±12.62)岁，其中年龄最大者80岁，既往曾报道1名92岁的高龄患者诊断为此病[3]。发病年龄普遍偏大是由于人体随着年龄增长免疫防御系统功能下降，可能促进了VZV的重新激活。

皮疹与脊髓炎发病之间的时间关系为诊断提供了有力依据。典型的临床表现是出现带状疱疹且存在与皮损水平节段相对应的脊髓病变，大部分以皮疹为首发症状，多数在带状疱疹出现后的数天内累及脊髓，出现脊髓炎症状；表现为相应受累脊髓节段运动、感觉和括约肌功能障碍等症状。极少数可不出现皮疹或以脊髓炎为首发症状[4]。本研究中所有患者均出现带状疱疹，其中16例首先出现带状疱疹样皮损，带状疱疹距脊髓炎的发病时间间隔最长为60 d，平均21.22 d，与既往Wang等[5]报道的17.9 d相近。其中2例以脊髓炎为首发症状的患者中间隔时间最长为2 d。Toledanor等[6]曾报道的间隔时间最长可长达15 d。值得注意的是本研究中唯一1例VZV-DNA检查阳性的患者，病程中反复多次出现皮肤的带状疱疹，首次出现皮疹距脊髓炎的发病时间为16 d，且分别于出现脊髓炎症状后的20 d、37 d、55 d、64 d再次出现上肢、颈部、下肢及足部的皮疹。该患者病程中多次出现皮疹，可能是因为患者本身既往有重症肌无力病史，存在免疫异常的背景，后期治疗过程中加用大剂量激素冲击等治疗，导致机体免疫功能下降，潜伏的带状疱疹重新激活，从而反复出现皮疹。

脑脊液检查结果通常缺乏特异性，仅依靠常规检查指标诊断该病较为困难。在脑脊液中检出VZV-DNA对该病具有较强的提示意义，但脑脊液中VZV-DNA阳性检出率较低。Rosenfeld等[7]认为，即使在有明显临床表现的患者中，VZVDNA、抗体及病毒学的检出也均较困难。本组8例送检VZV-DNA的患者中，仅1例静脉血及脑脊液标本中VZV-DNA均呈阳性。因此对于VZVM的诊断主要依靠其临床表现，相关化验检查更多的是排除其他继发性病变。

脊髓磁共振示异常信号可累及多个椎体节段，而不仅局限于皮疹所在的相邻部位，与受累皮疹节段相近的两个脊髓节段最常见且受累最严重。胸段脊髓受累多见，T2加权像上通常病变部位显示较为敏感，可表现为相应脊髓节段肿胀、增粗，其内可见不规则长T1、长T2信号且多伴强化。部分患者脊髓磁共振示特征性累及脊髓后角，考虑是由于潜伏在背根神经节的病毒重新激活所导致。有尸检结果提示在脊神经节中存在Cowry A型核内包涵体，且VZV抗原免疫染色阳性，这为病毒直接入侵脊髓提供了理论支持[8]。9例皮疹区域与脊髓病灶处于同侧且位于同一节段，其中一部分皮疹与脊髓炎间隔时间较短，确实支持病毒直接侵入的理论，在髓内向上向下蔓延则可累及对侧或远隔部位，出现长阶段脊髓病灶或呈横贯性损害，且受累的同侧症状重。然而，本组4例(4/18)患者皮疹分布与脊髓炎节段之间不存在相关性。目前造成脊髓病变节段并不仅限于皮疹部位的原因尚不明确，原因可能是VZV重新激活同时发生在多个脊髓节段的神经节[9]，还可能是脊髓炎是由VZV重新激活导致的炎症反应或血管炎引起，并非病毒直接侵入所致[2]。本研究队列较小，很难分析该病是由病毒直接侵犯、感染之后诱发免疫紊乱引起还是两种机制共同作用引起。

本研究中有11例(11/18)脊髓磁共振示异常信号累及≥ 3个椎体节段，其中3例合并AQP4抗体阳性，1例合并MOG抗体阳性，这4例均符合2015年视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis opticaspectrum disorders，NMOSD)的诊断标准[10]。长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)是一种炎性脊髓病，主要累及 ≥ 3个以上椎体节段，呈现纵向广泛横贯性脊髓损害。LETM通常被认为是视神经脊髓炎最具特征性的表现[11]。在少数情况下VZV诱导的LETM与AQP4抗体有关，提示可能转化为NMOSD。Heerlein等[12]在2008年曾首次报道1例与VZV感染相关的AQP4-Ab阳性LETM病例。近年来带状疱疹病毒感染后引起NMOSD的报道案例日趋增加。Park等[13]、Mathew等[14]也曾报道带状疱疹病毒感染后导致的合并AQP4抗体阳性的长节段横贯性脊髓损害病例。感染性事件在NMOSD发生发展中的触发作用开始逐渐被人们所认识[15]。其中水痘-带状疱疹病毒是最常见的感染诱因，尽管到目前为止前驱感染史与AQP4抗体的联系尚不清楚[16]。猜测可能病因是感染导致血脑屏障受到破坏，触发了AQP4抗体的产生并使其进入中枢神经系统，增加了NMOSD后期复发的可能性[16-17]。有研究表明，AQP4-Ab可预测广泛横贯性脊髓炎患者后期转化为NMOSD的可能性，且AQP4-Ab阳性的LETM患者被认为有很高的复发风险[18]。Park等[13]报道了首例带状疱疹感染后复发的LETM病例，其被检测出AQP4抗体阳性，进一步证实感染可以触发AQP4抗体的形成，进一步可能导致LETM的复发和NMOSD的发生。另一方面，VZVM血清中自身免疫相关抗体的存在可能增加复发的易感性。但目前尚无法确定自身免疫相关抗体与VZVM之间明确的机制及联系。本组2例复发患者中，1例合并MOG抗体及多种自身免疫抗体阳性。尽管部分患者AQP4抗体及自身免疫抗体阳性，但随访过程中并没有出现疾病复发的征象，因此考虑抗体的存在可能提示自身免疫状态不稳定，不能预测疾病进展[17,19]。因此，对VZVM患者进行脱髓鞘相关抗体筛查时也应进行全面的自身免疫抗体评估。

目前针对带状疱疹相关性脊髓炎的治疗尚无标准指南可供参考，大多推荐激素联合抗病毒药物治疗。本组除1例口服激素外，其余均给予逐渐减量的激素冲击治疗，在4例AQP4抗体或MOG抗体阳性患者中有2例加用免疫抑制剂治疗，后期随访过程中恢复较好。有些患者即使在疾病早期存在严重的临床症状，给予激素冲击联合抗病毒等治疗后，在随访时也恢复较好，未遗留严重功能障碍。也有部分患者尽管给予血浆置换、丙种球蛋白等多种联合治疗方案，后期仍遗留症状或存在永久性神经功能缺损。早期医学干预可能是最重要的预后因素。

总体来说，带状疱疹相关性脊髓炎是VZV感染后引起的罕见并发症，好发于中老年患者，大多以皮疹为首发症状。带状疱疹与脊髓病变之间往往存在特征性的时间与节段相关关系，脑脊液检查VZV-DNA阳性对于该疾病有重要诊断意义，其中少数可合并AQP4抗体阳性。建议急性期即时加用糖皮质激素和抗病毒药物。同时加强自身免疫抗体筛查，必要时加用免疫抑制剂，并长期随访以防疾病复发。