85岁以上高龄血流感染患者病原菌分布及死亡因素分析

于明子，孙 娜，崔节伟，程志鹏，梁志欣

1 解放军总医院 呼吸与危重症医学部，北京 100094；2 青岛市中心医院 麻醉与围术期医学科，山东青岛266042

血流感染(bloodstream infection，BSI)是指以细菌和真菌为主的各类病原体进入人体血液循环引起的全身性危重感染[1-2]。近年来BSI的发病率及死亡率居高不下，在全球范围内造成了沉重的疾病负担。欧美流行病学调查数据显示老年患者占BSI发病总人数一半以上，其中又以85岁及以上高龄患者为著[3-4]。探索高龄BSI患者的临床特点、病原菌分布及死亡危险因素，对改善血流感染预后、减轻负担大有裨益。我国高龄BSI患者相关研究相对匮乏[5]。因此，本研究回顾性分析了解放军总医院第一医学中心85岁及以上高龄BSI患者病原菌分布及死亡危险因素，以期为优化高龄BSI患者的临床实践提供参考。

资料与方法

1 资料 收集2017年1月- 2019年12月解放军总医院第一医学中心 ≥ 85岁住院BSI患者临床资料。纳入标准：1)年龄 ≥ 85岁；2)符合以下血流感染诊断标准。体温＞38℃或＜36℃，伴有寒战或合并下列几种表现之一：有感染病灶；有全身中毒症状但无感染灶；有皮疹、出血点、肝脾大及血液中性粒细胞增多伴核左移，且无其他原因解释；收缩压低于90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，或较原收缩压下降超过40 mmHg；至少1次血培养结果为阳性；若为常见皮肤菌，如类白喉棒状杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌、丙酸杆菌等，须在不同时间采血 ≥ 2次培养阳性[6]。排除标准：1)血液样本污染导致的假阳性；2)病历资料不全。

2 病原菌的培养与鉴定 当患者体温＞38℃或有其他感染征象时抽取血培养，每次抽取两套，分别进行需氧菌及厌氧菌培养，每套血量不少于10 mL。抽取后立即送检解放军总医院第一医学中心微生物科进行菌株培养及鉴定。采用BacT/A-lert3D全自动血培养仪对血标本进行培养，使用法国梅里埃公司生产的VITEK2-Compact全自动细菌分析仪对菌种进行鉴定。

3 分析指标 采用回顾方法分析318例患者的病原菌种类与构成；根据28 d内的生存情况分为存活组和死亡组，分析BSI患者死亡的危险因素。

4 统计学处理 应用SPSS25.0软件进行数据处理和分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验或t '检验；计数资料用数值或百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。应用非条件logistic回归分析进行多因素分析，采用逐步后退法进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 纳入患者一般情况 共纳入318例患者，平均年龄(89.32±3.02)岁，其中男性235例(73.90%)，女性83例(26.10%)。平均住院时间为(38.13±6.47) d，合并 ≥ 5种基础疾病者105例(33.02%)。在感染途径上以导管相关血流感染最多，为135例(42.5%)。122例(38.36%)患者接受肠外营养支持。见表1。

表1 血流感染高龄患者临床资料Tab. 1 Clinical data about the oldest old patients with bloodstream infection

2 病原菌种类与构成 共检出345株病原菌。其中革兰阳性菌155株，占44.93%，以凝固酶阴性葡萄球菌(共108株，占31.30%。其中人葡萄球菌61株，占17.68%；表皮葡萄球菌32株，占9.28%；头状葡萄球菌15株，占4.35%)和肠球菌属(屎肠球菌11株，占3.19%；粪肠球菌8株，占2.32%)为主；革兰阴性菌168株，占48.69%，以肺炎克雷伯菌(50株，占14.49%)和大肠埃希菌(47株，占13.62%)为主；真菌22株，占6.38%，其中以白色念珠菌检出最多(3.19%)，其次为近平滑念珠菌(1.45%)。见表2。

表2 血流感染高龄患者病原菌分布和构成(n, %)Tab. 2 Distribution and composition of pathogenic bacteria in the oldest old patients with bloodstream infection (n, %)

3 ≥ 85岁BSI患者死亡危险因素的单因素分析 根据确诊之日起28 d转归情况分将318例患者为存活组(222例)与死亡组(96例)。单因素分析发现，两组的体质量指数(body mass index，BMI)、总住院时间、高血压、合并 ≥ 5种基础疾病、有创机械通气、中心静脉导管留置、C反应蛋白 ≥ 10 mg/L及肠外营养支持差异有统计学意义(P＜0.05)(表3)。

4 ≥ 85岁BSI患者死亡危险因素的多因素分析 回归设计：建立非条件logistic回归模型，以 ≥ 85岁BSI患者预后(28 d转归)状况为应变量，赋值1=死亡，0=生存。以前述单因素分析(表3)中P＜0.01的指标/因素为自变量，共8个。采用全模回归，回归结果：合并 ≥ 5种基础疾病及有创机械通气这两个变量被保留入回归方程(P＜0.05，OR＞1)。提示合并 ≥ 5种基础疾病(OR=1.641，95% CI=1.376～2.219，P=0.013)、有创 机械通 气(OR=1.628，95% CI=0.532～3.036，P=0.006)与高龄BSI患者28 d死亡独立关联(表4)。

表3 血流感染高龄患者28 d死亡的单因素分析(n, %)Tab. 3 Univariate analysis of risk factors for 28-day death of the oldest old patients with bloodstream infection (n, %)

表4 血流感染高龄患者28 d死亡的多因素分析Tab. 4 Multivariate analysis of risk factors for 28-day death of elderly patients with bloodstream infection

讨 论

≥ 85岁患者由于机体功能衰退、免疫力低下、基础疾病多、反复住院等因素，为BSI易感人群，且常病情危重，早期即出现认知障碍、感染性休克，病死率较全年龄段人群更高。

本研究发现 ≥ 85岁BSI患者临床特点如下：1)临床表现往往呈现非特异性，多数合并发热、寒战，以及白细胞、C反应蛋白、降钙素原等炎症指标升高。2)住院总时间及BSI前住院时间均较长，有相当比例的患者接受过中心静脉导管留置、肠外营养支持等侵入性操作，面临高院内感染风险。3)在感染途径上，导管相关的血流感染比例最高，其次为泌尿道、下呼吸道及肝胆系统。一项由美国疾病预防控制中心进行的统计结果显示，ICU院内获得性血流感染的患者中约80%与中心静脉导管有关[7]。与之相比，本研究中与中心静脉导管留置相关的血流感染比例虽显著降低，但仍为最主要的原发部位感染。4)老年慢性病罹患率高，包括急、慢性心功能不全、呼吸系统疾病、高血压、糖尿病、脑血管疾病、慢性肾功能不全、慢性肝功能不全等，其中合并 ≥5种基础疾病者接近1/3，这与高龄有关。5) ≥85岁BSI患者血清白蛋白降低发生率为25.16%，提示此类患者基础营养状况不佳。因此，全面的基础病管理，强化营养支持，严格侵入性操作指征把控，尽可能缩短住院时间，是减少 ≥ 85岁患者BSI发生率的重要措施。

在BSI病原菌分布方面，本研究发现 ≥ 85岁人群发生BSI，93.62%是细菌导致的，6.38%是真菌导致的。菌血症病原菌分布以革兰阴性菌为主(48.69%)，高于革兰阳性菌(44.93%)，与国内外同类老年和(或)高龄患者研究[8–10]的结论基本一致。本研究中最常见的菌种为凝固酶阴性葡萄球菌(31.30%)、肺炎克雷伯菌(14.49%)和大肠埃希菌(13.62%)，唐晓丹等[11]研究了60岁以上老年BSI患者，其中最常见的菌株依次为肺炎克雷伯菌(12.73%)、大肠埃希菌(12.12%)、凝固酶阴性葡萄球菌(11.52%)。相对于60岁以上BSI患者，≥ 85岁BSI患者的病原菌分布中以凝固酶阴性葡萄球菌为主体的革兰阳性球菌占比明显更高。陈国敏等[12]报道了3889份住院患者血培养病原菌分布，革兰阴性菌占62.33%，革兰阳性菌占31.51%，真菌占3.42%，而本研究中高龄患者BSI病原菌中革兰阳性菌与真菌所占比例明显增高。说明随着BSI患者年龄增加，其病原菌中革兰阳性菌与真菌占比有增高趋势。其中革兰阳性菌中的BSI病原菌主要为凝固酶阴性葡萄球菌，该菌广泛定植于人体皮肤黏膜，为条件致病菌，可通过产生多糖胞间黏附素(polysaccharide intercellular adhesion，PIA)完成导管黏附和感染过程，高龄患者中普遍的侵入性操作、广谱抗生素应用及低抵抗力状态使该菌BSI发病率增高[1-2]。而真菌BSI的发生也通过类似机制，导管植入后导管表面形成的纤维蛋白膜有利于真菌寄生，广谱抗生素的应用破坏了肠内细菌环境导致黏膜损伤、真菌入血，低白蛋白水平导致的免疫功能受损导致真菌易感，上述因素均在高龄患者中更为常见[13]。

本研究确诊的85岁及以上BSI患者28 d死亡率为30.19%。既往研究提示年龄是影响BSI预后的独立危险因素。张晓琳等[14]研究表明75岁以上BSI患者的死亡风险为60～74岁老年患者的3倍。杨小平等[15]发现全年龄段BSI的病死率为19.46%。文亚坤[16]研究发现大于65岁的BSI患者28 d累积病死率为22.38%，均低于本研究，说明高龄BSI患者病死率相应增高。通过多因素logistic回归分析发现，合并 ≥ 5种基础疾病和有创机械通气是 ≥ 85岁BSI患者28 d死亡的独立危险因素。既往研究提示慢性肝功能不全、慢性肾功能不全、恶性肿瘤等基础疾病均是老年BSI患者死亡的独立危险因素[16]。本研究发现合并5种及以上基础疾病这一独立危险因素，与既往研究发现有联系也有区别。有创机械通气患者病情危重，免疫力低下，较长时间的有创机械通气会损伤机体自身屏障功能，导致致病菌在皮肤黏膜或上呼吸道长期定植，为致病菌血行感染提供便利，增加死亡风险。

本研究存在如下局限：单中心样本，代表性不足；回顾性研究可能导致信息偏倚；研究观察时间固定为28 d，未设置多个评价时点及长期预后随访。后续将针对性扩展研究设计。

综上所述，本研究发现85岁及以上BSI患者合并基础疾病多、接受侵入性操作多，病原菌以凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌为主，合并5种及以上基础疾病、有创机械通气可能预测高龄BSI患者死亡结局。