自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅱ型患者因左甲状腺素治疗引起肾上腺危象一例报道并文献复习

袁海霞，高轩，张晶，贺春燕，周锋*

自身免疫性多内分泌腺病综合征（autoimmune polyglandular syndrome，APS）Ⅱ型是一种罕见的内分泌疾病，多发于30～50岁女性，患病率约为1∶20 000［1］。APSⅡ型主要包括Addison病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、Graves病、1型糖尿病、乳糜泻、重症肌无力等内分泌或非内分泌腺体组织疾病［2］。约50%的APS Ⅱ型患者出现Addison病。Addison病早期仅表现为皮肤色素沉着、乏力、食欲不振、体质量下降等非特异性临床症状及体征，容易漏诊、误诊［3］。对于患有原发性甲状腺功能减退症和Addison病的APS Ⅱ型患者，仅给予甲状腺素替代治疗会加重患者的肾上腺皮质功能不全，甚至诱发肾上腺危象。本文报道了1例被误诊为原发性甲状腺功能减退症的APS Ⅱ型患者，给予左甲状腺素治疗后诱发肾上腺危象，旨在为临床医生提供更多参考资料。

1 病例简介

患者，女，46岁，2019年8月因“乏力、体质量逐渐下降半年”在武汉科技大学附属普仁医院甲状腺外科门诊行甲状腺功能（检查结果见表1）及甲状腺超声检查，超声检查结果示双侧甲状腺弥漫性增大。诊断：“慢性淋巴细胞性甲状腺炎、原发性甲状腺功能减退症”。给予左甲状腺素片50 μg，1次/d治疗，治疗期间患者出现食欲不振、乏力加重等，曾在内分泌科及消化科门诊复诊，未调整治疗药物。2020-01-15因“恶心、呕吐2 d”而在外院住院治疗，完善了甲状腺功能（检查结果见表1）及生化检查（检查结果见表2）。诊断：“慢性胃炎、慢性肾功能不全、原发性甲状腺功能减退症、慢性淋巴细胞性甲状腺炎”，遂给予泮托拉唑等治疗，住院期间患者自行停用左甲状腺素，由于新型冠状病毒肺炎疫情影响，患者症状稍微缓解后于2020-01-22出院。院外患者继续用左甲状腺素治疗。2020-02-15上午患者因“间断恶心、呕吐1个月余，加重1周”而在武汉科技大学附属普仁医院消化科治疗。既往史：无慢性肾炎、糖尿病病史，无产后大出血病史，无结核病病史。入院查体：体温36.5 ℃、呼吸频率25次/min、血压66/41 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意识清晰，恶病质貌，心率112次/min，律齐，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，四肢肌力减退。完善实验室检查〔血常规：白细胞计数8.5×109/L（参考范围：3.5×109/L～9.5×109/L）、中性粒细胞计数4.6×109/L（参考范围：2.0×109/L～7.0×109/L〕、甲状腺功能（检查结果见表1）、生化检查（检查结果见表2）及胸腹部CT检查（检查结果见表3）等。诊断：“低容量性休克、低糖血症、慢性胃炎、慢性肾功能不全、原发性甲状腺功能不全、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、高钙血症”。给予0.9%氯化钠溶液补液、10%葡萄糖注射液升高血糖及多巴胺升压等治疗。患者血压逐渐升至正常，并波动在102/65 mm Hg左右，入院24 h内补液量约为5 000 ml。入院第2天下午患者出现寒战、高热，体温39.3 ℃，血压降至65/47 mm Hg，立即给予地塞米松5 mg静脉注射，并转入ICU治疗。ICU继续给予0.9%氯化钠溶液补液，去甲肾上腺素升压及氢化可的松200 mg静脉滴注等治疗，患者血压、体温逐渐恢复正常。ICU住院第2天再次给予氢化可的松200 mg静脉滴注，并停用去甲肾上腺素，病情稳定后于当日转回消化科治疗。治疗期间实验室检查提示：甲状旁腺激素（PTH）6.10 ng/L（参考范围：18.5～88.0 ng/L），2020-02-17复查电解质，2020-02-20及2020-02-28复查胸腹部CT等。患者住院期间再次停用左甲状腺素，由于新型冠状病毒肺炎疫情影响，患者病情稍微缓解后于2020-02-28出院。出院后患者仍继续服用左甲状腺素治疗。2020-03-30因“间断恶心、呕吐2个月余，表情淡漠2 d”入院。入院查体：体温36.2 ℃，血压109/86 mm Hg，嗜睡状，表情淡漠，恶病质貌，四肢厥冷，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率97次/min，律齐，腹软，肢体无水肿。2020-03-30生化检查结果见表2。诊断：“低糖血症、慢性肾功能不全、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、原发性甲状腺功能减退症”。给予50%葡萄糖注射液40 ml静脉注射及10%葡萄糖注射液持续静脉滴注，因患者反复出现低糖血症，内分泌科会诊后建议检查皮质醇、促肾上腺皮质激素、谷氨酸脱羧酶（GAD）、胰岛素抗体（IAA）及性腺激素全套，检查结果：皮质醇＜0.50 μg/dl（参考范围：5.27～22.45 μg/dl）、促肾上腺皮质激素（ACTH）＞1 250.0 ng/L（参考范围：7.5～76.0 ng/L）、雌二醇＜25 ng/L（参考范围：0～84 ng/L）、促黄体生成素85.6 U/L（参考范围：6.6～64.4 U/L）、促卵泡生成素88.3 U/L（参考范围：25.8～134.8 U/L）、睾酮＜0.10 μg/L（参考范围：0～1.23 μg/L）、GAD及IAA均为阴性。诊断：“肾上腺危象、APS Ⅱ型”（Addison病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、原发性性腺功能低下）。给予氢化可的松100 mg，1次/8 h静脉滴注，患者嗜睡及表情淡漠逐渐好转后于第4日将氢化可的松减量至50 mg，1次/8 h静脉滴注，1周后停用氢化可的松，换用泼尼松10 mg，2次/d治疗。出院1个月后根据患者症状逐渐将泼尼松减量至8：00 5 mg，16：00 2.5 mg，2020-05-21复查甲状腺功能（检查结果见表1）。

表1 治疗前后患者甲状腺功能检查结果及治疗方案Table 1 Resules of pre- and post-treatment thyroid function tests and therapeutic options for the patient

表2 治疗前后患者生化检查结果Table 2 Results of pre- and post-treatment biochemical tests for the patient

表3 治疗前后患者胸腹部CT检查结果Table 3 Results of pre- and post-treatment CT scans of the chest and abdomen for the patient

2 讨论

肾上腺皮质功能不全分为肾上腺后天获得性损伤引起的原发性肾上腺皮质功能不全、下丘脑或垂体病变引起的继发性肾上腺皮质功能不全及长期使用糖皮质激素抑制下丘脑及垂体功能而引起的三发性肾上腺皮质功能不全［4］。原发性肾上腺皮质功能不全也被称为Addison病。APS Ⅱ型中Addison病约占50%，自身免疫性甲状腺疾病或1型糖尿病约占20%，其他类型自身免疫性疾病约占30%。原发性肾上腺皮质功能不全会导致肾上腺皮质合成糖皮质激素（皮质醇）、盐皮质激素（醛固酮）及雄激素（睾酮）下降，继而导致机体出现不同程度的皮质激素合成不足和一系列临床症状及体征［5］。由于皮质醇合成减少，皮质醇对ACTH细胞的抑制作用减弱，ACTH合成增多并促使促甲状腺激素（TSH）细胞合成TSH增加，引起TSH升高。本例患者血皮质醇水平明显降低，ACTH明显升高，为原发性肾上腺皮质功能不全，治疗期间甲状腺功能的变化也证实了患者TSH的升高与ACTH升高有关。对于患有Addison病和原发性甲状腺功能减退症的APSⅡ型患者，由于甲状腺素会加快肝脏对皮质醇的代谢，因此仅给予甲状腺素治疗会使皮质醇水平明显降低并加重患者的肾上腺皮质功能不全，甚至引发肾上腺危象［6］。Addison病作为一种罕见病，大多临床医生并不熟悉该病的特点，容易漏诊或误诊。欧洲专家建议：如患者出现乏力、恶心、呕吐、腹泻或低血压等不能用某一种疾病解释的情况时，应警惕肾上腺皮质功能不全的可能［7］。由于仅1%的自身免疫性甲状腺疾病患者同时伴发原发性肾上腺皮质功能不全［8］，医生在诊断自身免疫性甲状腺疾病时也容易忽视Addison病。对于原发性甲状腺功能减退症患者，在给予左甲状腺素治疗后，如患者症状不缓解或出现加重，应考虑Addison病的可能。本例患者的多次诊疗经历也充分说明了这一情况。

原发性肾上腺皮质功能不全可导致低糖血症、低钠血症、高钾血症、低容量性低血压、血肌酐升高，少数患者可出现高钙血症等。肾上腺糖皮质激素及盐皮质激素合成减少与这些结果密切相关。糖皮质激素通过促进肝糖原分解、糖异生及增加机体组织器官的胰岛素抵抗而升高血糖，肾上腺皮质功能不全时上述作用机制被抑制，引起患者反复出现低糖血症［9］。醛固酮通过增加肾小管对钠的重吸收、促进钾的排泄来调节钠、钾的代谢。原发性肾上腺皮质功能不全引起醛固酮合成减少会导致肾小管对钠的重吸收及钾的排泄减少，引起低钠血症及高钾血症［10］。原发性肾上腺皮质功能不全患者常存在不同程度的恶心、呕吐、食欲不振等消化道症状，导致胃肠道钠、钾丢失增加，加重钠、钾的代谢紊乱［11］。严重低钠血症会导致低血容量性休克，血容量下降会增加下丘脑血管升压素（ADH）的分泌，ADH通过增加肾小管对水的重吸收来维持血容量，但水重吸收增加又会进一步加重低钠血症。本例患者首次住院期间表现出典型的低钠血症及高钾血症。对于严重的原发性肾上腺皮质功能不全或肾上腺危象患者，可能并不出现典型的低钠血症及高钾血症，这可能与患者体内多种水、钠调节激素分泌紊乱、胃肠道功能改变及患者的摄食情况等密切相关。在肾上腺皮质功能不全患者中，由于有效循环血容量下降，导致肾小球入球小动脉血流量减少，引起肾前性肾功能不全，使患者出现尿素氮、肌酐及尿酸升高，也可出现代谢性酸性中毒等。约5%的肾上腺皮质功能不全患者可出现高钙血症，高钙血症的发生与肾脏钙排泄减少及骨钙释放增多相关，这种高钙血症的发生并不依赖PTH的升高［12］。本例患者血钙升高而PTH降低，说明原发性肾上腺皮质功能不全引起的高钙血症是一种非PTH依赖性高钙血症。这种高钙血症给予糖皮质激素治疗后能得到较快的恢复。

静脉补充糖皮质激素是治疗肾上腺危象的首选方式，肾上腺危象患者首次应给予氢化可的松200 mg静脉滴注，然后给予氢化可的松100 mg、1次/8 h静脉滴注，再根据患者的病情变化逐步调整氢化可的松用量，病情稳定后可换用糖皮质激素口服替代治疗［13］。肾上腺危象患者治疗第1个小时还应给予1 000 ml 0.9%氯化钠溶液纠正低容量性，然后根据血流动力学及电解质指标调整补液量及补液速度［3］。过量补液会加重肾上腺皮质功能不全患者心脏前负荷，引起心功能不全，严重者甚至会发生急性心力衰竭。过量补充晶体液还会降低患者的血浆胶体渗透压，引起毛细血管内的水向毛细血管外转移、皮下水肿及第三腔室积液。本例患者第二次住院期间因大量补液而出现了双侧胸腔积液及腹腔积液，提示临床应根据患者的病情变化及实验室检查结果来调整补液量及补液速度。肾上腺危象患者血压的维持不仅需要充足的血容量，糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用也是维持血压的重要因素。肾上腺皮质功能不全导致糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用下降，加重了患者的低血压，单纯补液并不能维持患者的血压［14］。本例患者ICU治疗期间使用氢化可的松治疗也幸运地帮助患者渡过了肾上腺危象这一危险阶段。对于长时间未给予糖皮质激素治疗的肾上腺皮质功能不全患者，可能需要静脉补充数天、甚至1周的糖皮质激素才能恢复正常的意识状态［15］。本例患者第3次住院前出现的意识障碍经过1周的静脉氢化可的松治疗也得到了完全的恢复。

由于APS Ⅱ型患者一级亲属中患自身免疫性内分泌或非内分泌组织器官疾病的风险明显高于普通人群，因此应早期筛查APS Ⅱ型患者亲属的GAD、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）及21-羟化酶等相关抗体，这有助于患自身免疫性疾病亲属的早期诊断。此外，对于原发性肾上腺皮质功能不全患者还应定期随访，指导患者如何预防肾上腺危象的发生，建议患者随身携带关于自我病情的急救卡片，方便紧急情况下的救治［16］。

综上，肾上腺皮质功能不全患者的早期诊断、早期预防及早期治疗是预防肾上腺危象的最好方法，糖皮质激素替代治疗能有效改善患者的生活质量。

APSⅡ型是一种罕见的内分泌疾病，左甲状腺素治疗导致APSⅡ型患者出现肾上腺危象更是罕见。本文通过记录该患者完整的诊疗经过，旨在帮助临床医生提高对该病的认识，避免因漏诊或误诊给患者带来严重的后果，但由于对该病认识不足，未能完善该患者的腺垂体功能评估及醛固酮水平测定。

作者贡献：袁海霞负责文章构思、资料整理、论文撰写；高轩、张晶、贺春燕提供患者资料及论文撰写指导；周锋对文章进行审校、监督管理、整体负责。

本文无利益冲突。