住院患者高钙血症的病因分析*

王 辉，丁 霏，罗 薇，廖 静，贺 勇，聂 鑫，李贵星

(四川大学华西医院实验医学科，四川成都 610041)

高钙血症指血中钙水平异常升高，可引发高钙危象，引发心、肾、呼吸功能障碍，严重者可出现循环衰竭及肾衰竭等情况并危及患者生命。高钙血症是临床工作中常见的急重症之一，根据中国危急值管理要求，血钙超3.0 mmol/L即为危急值，实验室和临床必须按危急值要求进行处理。高钙血症的病因复杂，包括甲状旁腺激素 (PTH) 参与的疾病，如甲状旁腺功能亢进症 (PHPT)；非 PTH 参与的疾病[1]，如多发性骨髓瘤(MM) 和肿瘤骨转移等，在实际临床工作中也发现有患者存在服用过量维生素D和钙剂引发的高钙血症。本文通过对华西医院住院患者发生高钙血症的病因进行分析，探讨住院患者发生高钙血症的可能因素，并建立高钙血症的诊断流程，为临床分析和处理高钙血症提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 将四川大学华西医院2016年1月至2017年12月住院患者中血钙水平大于3.0 mmol/L的共386例患者纳入本研究。其中男性194例(60.6% )，女性126例(39.4% )，男女比例为1.5:1，中位数年龄为60.2岁，范围26.2～85.3岁。纳入标准：(1)年满18周岁且未怀孕者；(2)血钙浓度大于3.00 mmol/L；(3)精神正常；(4)一般情况良好，生命体征平稳。排除标准：(1)神志不清、不遵医嘱者；(2)近期发生过出血、感染、创伤、手术的患者；(3)全身心、肝、肺等多器官功能衰竭的患者。

1.2生化指标测定 收集386例纳入研究者的基本信息，包括年龄、性别、用药及病史。标本采集：用于血钙分析的使用BD公司红头血清管采集静脉血2 mL，用于PTH检测的使用美国BD公司EDTA- K2紫头抗凝管采集静脉血2 mL；标本均以3 000 r/min离心10 min，取上清液检测。血钙检测采用罗氏公司Cobas 8000全自动生化分析仪和其配套试剂及校准品进行分析。PTH测定采用罗氏公司Cobas e 601全自动电化学发光分析仪和其配套试剂及校准品测定。所有标本检测均于华西医院实验医学科完成，符合实验项目标准化程序和美国病理家协会认可要求。

1.3高钙血症原因的分类

1.3.1外源性因素 患者因治疗目的或口服摄入导致血钙水平升高，包括人工肝治疗补钙、口服补钙及外科术后输液补钙。

1.3.2PHPT 患者存在甲状旁腺自身病变(如增生或肿瘤)导致PTH分泌过多，引发骨质溶解导致钙释放增加引起的高血钙。

1.3.3恶性肿瘤 患者存在生长迅速、呈侵袭性生长，与周围组织粘连、边界不清且病理诊断明确的肿瘤患者。

1.3.4恶性肿瘤骨转移 患者存在非骨原性肿瘤，结合PET-CT发现存在肿瘤骨转移。

1.3.5多发性骨髓瘤 患者出现骨质破坏，通过免疫固定电泳、骨髓细胞形态学检查及骨髓流式分析确诊为MM。

1.4统计学处理 统计分析软件采用 SPSS 19.0，数据描述采用中位数和四分位间距表示，组间性别差异比较采用χ2检验。用秩和检验分析组间性别、年龄及血钙水平的差异。所有的统计分析为双尾检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1高钙血症患者病因类型及比例 386例高钙患者按病因分析结果：外源性因素导致的高钙血症130例(34%)、恶性肿瘤相关的高钙血症121例(31%)、PHPT导致的高钙血症88例(23%)、其他原因不明的高钙血症47例(12%)。除外源性因素外，以恶性肿瘤及所占比例最高，PHPT其次。比较高钙血症各病因组的年龄、性别及血钙水平：各组间年龄、性别构成存在差异(P<0.05)，但各组间水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 高钙血症各病因组年龄、性别及血清钙水平比较

注：-表示该项无数据

2.2外源性因素致高钙血症原因分析 外源性因素导致的高钙血症患者130例，占比最高(34%)。根据其不同的原因细分，其中人工肝治疗补钙者49例(38%)；因骨质疏松或肾功能障碍口服补钙者33例(25%)；使用维生素D或维生素D类似物治疗者25例(19%)；外科术后补钙23例(18%)，见图1。

图1 外源性因素致高钙血症原因分析

2.3恶性肿瘤相关高钙血症分析 恶性肿瘤相关高钙血症患者121例，占比为31%。根据不同的病因细分：仅有原发肿瘤患者40例(33%)，35例发生骨外转移(29%)，31例发生骨转移(26%)，15例为多发性骨髓瘤(12%)。见图2。

图2 恶性肿瘤相关高钙血症病因分析

2.4PHPT高钙血症分析 PHPT高钙血症88例，占比23%。该类患者血钙中位水平为3.16 mmol/L，进一步分析该类患者PTH水平，其中位水平为43.25 pmol/L，显著高于正常参考值(1.6～6.9 pmol/L)。

2.5其他因素的高钙血症分析 除外以上原因的高钙血症患者共47例，占比为12%，该类高钙血症的病因不清。其中包括心血管系统疾病9例(19%)，呼吸系统疾病7例(15%)，神经系统疾病7例(15%)，外科类疾病6例(13%)；消化系统疾病5例(11%)，内分泌系统疾病5例(11%)；血液系统疾病4例(8%)；骨关节系统疾病3例(6%)皮肤疾病1例(2%)。结果见图3。

图3 其他因素的高钙血症病因分析

2.6建立高钙血症的诊断流程 建立高钙血症的诊断流程，见图4。

图4 高钙血症的诊断流程图

3 讨 论

机体约99%的钙储存在骨组织中，提供必要的结构支撑以及与其他组织进行交换的钙储存库[3]。少部分钙存在于细胞外液中[4]。细胞外液钙离子稳态由一系列复杂的内分泌激素控制，主要包括PTH、维生素D及降钙素，通过调节骨骼，肾脏及肠道维持，其中任何一个环节异常均可导致高钙血症。机体维持钙的稳态对于动作电位的正常传播，肌肉收缩，神经递质和激素的胞吐作用，细胞生长的调节，凝血因子的活化以及许多钙依赖性酶的调节是必不可少的[5]。

本文通过分析高钙血症患者的实验室检查结果和临床信息，并对其病因进行了分析，探讨住院患者发生高钙血症的病因，对临床医师分析高钙血症的病因提供思路。本研究结果表明：高钙血症患者疾病类型所占比例较高的分别是外源性因素、恶性肿瘤及PHPT。

外源性因素是引起高钙血症的主要原因，提示临床在给患者补充钙剂时需结合患者血清钙浓度、肝、肾功能以及饮食摄入等多方面综合分析，补充过程中需密切监测血钙浓度，切勿过量补充，以免增加患者医疗负担[6]。

正常情况下，PTH由甲状旁腺分泌，通过增加肠道吸收、破骨细胞的骨吸收以及肾小管对钙的重吸收等过程实现升高血钙的效应，而血钙的升高又会负反馈抑制甲状旁腺对PTH的分泌，当机体发生PHPT时[7]，钙与PTH的正常反比关系会受到干扰，出现因PTH分泌过多而导致的血钙升高。因此，临床出现高钙血症时需结合PTH结果以排除PHPT。

肿瘤相关的高钙血症是常见的威胁患者生命的代谢紊乱性疾病[8]，约30%的恶性肿瘤患者病程中会出现高钙血症[9]。肿瘤发生骨转移的患者通过RANKL激活破骨细胞分化导致骨质破坏从而引起高钙血症[10-11]。然而，并非所有肿瘤相关高钙血症与其发生骨转移有关。原发肿瘤释放某些体液因子也可引发高钙血症，例如肺鳞癌细胞过度分泌PTH相关蛋白(PTHrp)也可导致高钙血症。此外，少数肿瘤相关高钙血症也可由1,25-二羟基维生素D分泌增加引起[12]。MM是骨髓浆细胞恶性克隆性疾病，骨髓瘤细胞恶性增殖、浸润并分泌大量 M 蛋白导致溶骨性病变、骨痛、病理性骨折及贫血，同时可并发感染、血栓形成、肾功能损害，骨质溶解引起高钙血症是多发性骨髓瘤的重要临床特征之一[13-14]。

4 结 论

住院患者出现高钙血症原因复杂多样，常见的主要原因为外源性摄入过多、恶性肿瘤和PHPT等。当临床出现高钙血症时，应根据患者的具体情况，综合分析患者的病史，包括症状、体征、实验室相关检查、影像学检查等，做出明确的诊断，从而采取正确的有针对性的治疗方案，更好地为患者服务。